我们感谢作者们的深思熟虑的评论，并希望澄清我们研究的几个方面。
首先，外显子组测序（ES）在我们的队列中并不是对先前的肾脏基因panel进行反射性的in silico扩展。我们的研究反映了现实世界的临床遗传学实践，其中检测受表型、保险、患者偏好和遗传检测服务可及性的影响。在panel结果阴性或不明确后进行ES，代表的是额外的检测，而不是对同一数据集的重新分析。我们同意，基于外显子组衍生的虚拟panel并采用反射性扩展是一个有吸引力的模式，值得进行前瞻性评估。然而，并非所有增量产出都能通过对现有先证者数据集进行更广泛的in silico分析来重现。在我们的队列中，钙敏感受体基因和CYP24A1的诊断源自对先前报告为意义不明确变异的重新分类，这些分类得到了更新证据和基于三人组/二人组ES的分离分析的支持。因此，分离分析和纵向重新解读，而非仅仅是分析广度，促成了观察到的获益。
其次，我们同意需要就哪些患者在panel结果阴性或不明确后应接受更广泛的检测提供指导。阴性panel可能会降低涉及该panel已充分评估的基因和变异的诊断可能性，并为进一步的检测决策提供信息。在我们的队列中，一部分患者基于临床判断进行了ES；这些患者更年轻，更有可能存在肾外表现或颅面部畸形。尽管这种方法引入了选择偏倚，但普遍反射性ES可能对资源利用、解读负担和次要发现的管理产生影响。需要进一步努力来定义基于证据的升级标准，并确定选择性还是系统性更广泛的检测能提供更大的临床价值。
第三，我们的发现不应被解释为表明panel检测优于一线ES。一线ES和肾脏基因panel均产生33%的检出率（分别为6/19和150/457）。然而，一线ES亚组样本量小且经临床筛选，无法就等效性或优效性得出结论。
最后，测序广度应与分析广度区分开来。ES分析通常是表型驱动的；因此，诊断广度取决于表型信息和分析策略。不完整的表型分析可能导致致病基因被降级或忽略。我们在临床实践中遇到过此类情况，这突显了当ES无诊断结果时进行全面的纵向表型分析和重新分析的重要性。
我们再次感谢作者们，并欢迎合作开展前瞻性多中心研究，直接比较不同的遗传检测策略。
