金刚烷胺与美金刚治疗紧张症的疗效：一项回顾性队列研究

《Journal of Psychopharmacology》：Effectiveness of amantadine and memantine in catatonia: A retrospective cohort study

　　

摘要专业翻译 背景： 紧张症（catatonia）是一种涉及运动、行为、认知和情感功能障碍的神经精神综合征，与显著的发病率和死亡率相关。尽管苯二氮?类药物和电抽搐治疗（ECT）是紧张症的一线治疗，但当疗效不佳或无法获得ECT时，常使用替代性药物选择。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂，尤其是金刚烷胺（amantadine）和美金刚（memantine），已被用作二线药物，但证据仍仅限于病例报告和小型病例系列。 目的： 通过评估Bush-Francis紧张症评定量表（BFCRS）所测量的症状严重程度变化，评价住院成人紧张症患者使用金刚烷胺和美金刚的疗效。研究人员假设，这些药物与标准治疗联合使用时，能够产生症状改善。 方法： 对2016年至2024年在马萨诸塞综合医院住院的成人进行了一项回顾性研究。从临床记录中识别出诊断为紧张症并接受美金刚或金刚烷胺治疗的患者。使用临床记录的BFCRS评分衡量紧张症严重程度。采用Wilcoxon符号秩检验分析治疗前后的BFCRS变化，并进行了预设的敏感性分析。 结果： 57例患者接受了金刚烷胺或美金刚治疗紧张症，多数作为辅助治疗。开始治疗后1周（±2天），BFCRS总分平均下降4.9分（p?<?0.001，r?=?0.61）。排除在金刚烷胺或美金刚治疗第一周内接受ECT的患者（n?=?48；平均变化5.0，p?<?0.001）以及劳拉西泮等效剂量增加≥50%的患者（n?=?39；平均变化4.6，p?<?0.001）后，结果仍然显著。 结论： 这是使用金刚烷胺或美金刚治疗紧张症的最大规模队列研究。研究结果表明症状显著减轻，支持其作为辅助治疗选择的潜在作用。需要前瞻性研究来阐明疗效的预测因素和比较有效性。

论文解读文章

一、研究背景与目的

紧张症是一种严重的神经精神综合征，以运动、行为、情感和认知的显著异常为特征，可导致显著的致残率和死亡率。苯二氮?类药物和电抽搐治疗（ECT）是紧张症的一线治疗方案，但临床实践中常面临疗效不足、耐受性差或治疗可及性受限等问题，这促使学界探索额外的药物治疗途径。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂——尤其是金刚烷胺和美金刚——已被美国精神病学会专家工作组推荐为紧张症的二线治疗选择，可作为苯二氮?类药物的增效治疗或单药治疗。然而，现有证据主要来源于病例报告和小型病例系列，缺乏大规模系统性研究支持。此外，病例文献存在选择性发表有利结果的偏倚，阴性反应可能被低估。因此，研究人员开展了一项回顾性队列研究，以Bush-Francis紧张症评定量表（BFCRS）为主要结局指标，系统评估金刚烷胺和美金刚在住院紧张症成人患者中的疗效。研究假设是：NMDAR拮抗剂在治疗第一周内能够显著降低紧张症严重程度。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为基于人群的回顾性队列研究，纳入2016年1月1日至2024年11月18日期间在马萨诸塞综合医院住院的成人患者。研究通过国际疾病分类第十版临床修订版（ICD-10-CM）编码（F06.1或F20.2）识别紧张症诊断，并结合同一住院期间金刚烷胺或美金刚的处方记录筛选患者。随后通过人工病历审查确认诊断，要求同时满足临床记录的紧张症诊断和BFCRS前14项中至少两项的阳性表现。纳入标准包括：年龄≥18岁、住院期间确诊紧张症、住院期间开始使用金刚烷胺或美金刚治疗紧张症、接受至少5天治疗、且在用药前和用药后第5至9天之间均有BFCRS评估记录。主要结局指标为从药物开始使用至第7天（±2天）的BFCRS总分变化。统计分析采用Wilcoxon符号秩检验，效应量以秩双列相关系数（r）量化，并进行了两项预设的敏感性分析：排除治疗第一周接受ECT的患者，以及排除劳拉西泮等效剂量增加≥50%的患者。Bonferroni校正用于控制对BFCRS 23个单项进行多重比较时的I类错误。

三、研究结果

患者特征： 共筛选出300例具有紧张症诊断和金刚烷胺或美金刚处方的患者，其中57例符合纳入标准。平均年龄49.9±18.5岁，女性占52.6%。中位住院时长为41天（IQR：25.0–57.0），住院期间死亡1例（1.8%）。59.6%的患者诊断为与精神障碍相关的紧张症，26.3%为躯体疾病所致紧张症，10.5%为物质或药物诱发的紧张症，3.5%为未特定紧张症。精神分裂症谱系障碍是最常见的精神科诊断（22.8%），神经退行性疾病是最常见的相关躯体疾病（12.3%）。54.4%的患者确诊合并谵妄，另有31.6%存在谵妄疑诊。

金刚烷胺或美金刚治疗反应： 治疗7天后，BFCRS评分从用药前即刻的11.6±6.7显著降至6.7±6.3（平均变化4.9±6.7；V=1150.5，p<0.001），效应量大（r=0.61）。71.9%的患者BFCRS评分改善，45.6%的患者评分下降超过50%，28.1%的患者在试验结束时达到阴性BFCRS（总分0或1）。敏感性分析中，排除治疗第一周接受ECT的9例患者后，BFCRS评分仍显著降低（平均变化5.0±6.7；p<0.001，r=0.62）；排除劳拉西泮等效剂量增加≥50%的18例患者后，结果同样显著（平均变化4.6±5.9；p<0.001，r=0.63）。排除住院期间任何时间接受ECT的患者（n=26）后，结果与主要分析相当（平均变化5.2±7.2；p=0.002，r=0.61）。BFCRS所有单项均随治疗改善，其中“凝视”是Bonferroni校正后仍保持统计学显著性的唯一项目（校正后p=0.03）。在确诊谵妄的患者亚组中（n=31），BFCRS评分从9.9±6.6降至5.9±6.3（平均变化4.0±6.3；p=0.002，r=0.55）。

金刚烷胺和美金刚的个体反应： 仅接受金刚烷胺的患者（n=20）BFCRS评分从12.3±6.5降至6.1±5.4（平均变化6.2±7.9；p=0.005，r=0.63）；仅接受美金刚的患者（n=28）从11.3±7.0降至6.7±7.3（平均变化4.6±6.0；p<0.001，r=0.62）。两种药物的效应量相似，未发现有意义的组间差异。在确诊谵妄的患者中，美金刚仍显示显著改善（p=0.009，r=0.62），金刚烷胺呈趋势性显著（p=0.080，r=0.58），后者可能反映样本量较小。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本研究是迄今使用金刚烷胺或美金刚治疗紧张症的最大规模队列研究。45.6%的患者在治疗第7天达到≥50%的BFCRS评分降低，这一应答率与一线劳拉西泮在未治疗人群中的应答率相当。研究样本中金刚烷胺和美金刚的中位最大剂量低于指南推荐剂量，可能反映了对医学复杂患者的保守处方策略。合并谵妄的高患病率（54.4%）与既往关于紧张症和谵妄重叠表现的报道一致，提示NMDA功能障碍可能是共同的病理通路。从神经生物学角度，紧张症被认为涉及皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路的功能障碍以及GABA、谷氨酸和多巴胺信号传导的紊乱，金刚烷胺和美金刚通过阻断谷氨酸受体通道来降低谷氨酸能过度活跃，从而恢复GABA/谷氨酸平衡。研究局限性包括回顾性设计固有的混杂和选择偏倚、合并治疗的干扰难以完全排除、BFCRS评估时间不统一、单中心研究的可推广性受限、以及短期随访无法评估长期结局等。

研究结论： 在一项纳入57例住院紧张症患者的回顾性队列中，使用金刚烷胺或美金刚（多数作为辅助治疗）与BFCRS评分的显著降低相关，效应量大。这表明金刚烷胺和美金刚与症状改善相关，可能代表紧张症的有效辅助治疗选择，尤其适用于对苯二氮?类反应不佳的患者。尽管需要前瞻性研究来明确哪些患者获益最多以及这些药物与标准治疗的比较效果，但 emerging的疗效信号凸显了它们在扩展治疗工具箱和推动紧张症个体化治疗方面的潜在作用。