《Cephalalgia》：Effectiveness of rimegepant across multiple acute migraine attacks: A real-world, prospective, multicentric study
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目的：瑞美吉泮（rimegepant）是一种有效的急性偏头痛治疗方法，但目前关于其在多次偏头痛发作中疗效一致性的证据有限。本研究的主要目的是评估瑞美吉泮在多次偏头痛发作中的疗效。
方法：在这项真实世界、前瞻性、多中心研究中，研究人员评估了使用瑞美吉泮75毫克
目的：瑞美吉泮（rimegepant）是一种有效的急性偏头痛治疗方法，但目前关于其在多次偏头痛发作中疗效一致性的证据有限。本研究的主要目的是评估瑞美吉泮在多次偏头痛发作中的疗效。
方法：在这项真实世界、前瞻性、多中心研究中，研究人员评估了使用瑞美吉泮75毫克口腔崩解片治疗多达四次不同偏头痛发作的参与者。研究人员使用电子日记从偏头痛发作开始至服药后2小时每30分钟收集一次数据。主要结局为所有治疗发作中的2小时疼痛消失；次要结局包括：反应一致性（在至少两次治疗发作中实现2小时疼痛消失的参与者百分比）、安全性和耐受性。
结果：研究共纳入191名参与者（80.1%为女性，年龄44.8 [43.2–46.5]岁，病程28.4 [25.0–31.8]年，27.7%患有慢性偏头痛，基线每月偏头痛天数（MMDs）为9.6 [8.9–10.9]）。研究人员收集了377次偏头痛发作的数据（首次治疗191次、第二次治疗110次、第三次治疗46次、第四次治疗30次）。2小时疼痛消失的实现率为44.6%（168/377）[39.3–49.6]。在对年龄、瑞美吉泮服药时机、基线疼痛强度、正在进行的预防性治疗以及既往证明无效的预防性药物类别数量进行校正后，2小时疼痛消失与女性性别（比值比（OR）= 2.3 [1.2–4.3]，p = 0.012）、未进行单克隆抗体（mAbs）治疗（OR = 3.2 [1.6–6.4]，p = 0.001）及较低MMDs（OR = 1.05 [1.0–1.1]，p = 0.002）相关。反应一致性为36.4% [27.3–45.5]（40/110）。报告至少一次不良事件的参与者比例为11.5%（22/191）。
结论：本研究证实了瑞美吉泮在近半数治疗发作中的疗效，并在一个相对较大的真实世界人群中描述了反应的一致性，其中五分之一的参与者在所有治疗的偏头痛发作中均实现了2小时疼痛消失。研究未发现新的安全性信号。
图形摘要：这是摘要的可视化表示。
**一、研究背景与问题提出**
偏头痛的急性发作治疗仍是一项重要的未满足临床需求。当前的一线急性治疗药物，主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和曲普坦类药物，存在疗效不完全、耐受性欠佳以及增加药物过度使用性头痛（MOH）风险等局限性。瑞美吉泮（rimegepant）作为一种新型的降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，已基于多项随机对照试验（RCTs）的高级别证据获批用于偏头痛的急性及预防性治疗。RCTs显示其2小时疼痛消失率为19.2%至21.2%，并具有良好的耐受性。基于此，证据-based指南对瑞美吉泮在急性偏头痛治疗中给予了强力推荐，国际头痛学会（IHS）的实践建议亦指出吉泮类药物（gepants）是曲普坦反应不佳或存在禁忌患者的良好选择。尽管瑞美吉泮的真实世界疗效已在部分研究中得到证实，例如GAINER研究报告了44.7%的2小时疼痛消失率，但关于其在多次偏头痛发作中疗效一致性的数据极为有限。此前希腊的一项真实世界研究虽分析了104次发作的疗效，但未报告跨发作的反应一致性；另一项为期一年的开放标签长期研究也未评估该指标。鉴于跨发作的反应一致性是IHS指南强调的疗效重要维度，开展本项研究以评估瑞美吉泮在多达四次发作中的疗效及其一致性具有重要意义。本研究旨在通过真实世界、前瞻性、多中心设计，系统评估瑞美吉泮在多次急性偏头痛发作中的疗效、反应一致性及安全性。
**二、研究方法概述**
本研究为GAINER（NCT05903027） ongoing真实世界、前瞻性意大利多中心研究的一项预设分析。研究人员于2023年6月至2025年2月期间纳入符合ICHD-3诊断标准的发作性偏头痛（EM）或慢性偏头痛（CM）患者，并要求其采用瑞美吉泮75mg口腔崩解片（ODT）治疗最多四次偏头痛发作。数据收集采用电子日记（eDiary）方式，自发作起每30分钟记录一次，直至服药后2小时。主要结局为所有治疗发作的2小时疼痛消失率；关键次要结局为反应一致性（至少两次发作达到2小时疼痛消失）及安全性。统计分析使用SPSS 26.0软件，采用Mann-Whitney或Kruskal-Wallis检验比较独立组间差异，卡方检验用于分类变量，Cochran Q检验评估2小时疼痛消失随时间的变化，并采用二元Logistic广义估计方程（GEE）探究2小时疼痛消失的预测因素。
**三、主要研究结果**
**1. 研究人群特征：** 共191名参与者纳入分析，其中80.1%为女性，平均年龄44.8岁，27.7%患有CM，66.0%的CM患者存在药物过度使用性头痛（MOH）。基线每月偏头痛天数（MMDs）为9.6天，69.6%的参与者正接受预防治疗。参与者既往平均失败2.4类预防性药物。
**2. 治疗发作的特征：** 共记录377次治疗发作，瑞美吉泮在发作开始后平均77.2分钟被服用，42.5%的发作在1小时内接受治疗。基线时疼痛强度为重度者占42.5%，中度/重度残疾者占72.6%。
**3. 主要结局—2小时疼痛消失率：** 所有治疗发作中实现2小时疼痛消失的比率为44.6%（168/377），其中EM亚组为50.5%，CM亚组为28.4%（p=0.001）。疼痛消失率在服药后30分钟为5.8%，随时间逐渐升高，至2小时达到44.6%。多变量分析显示，女性性别（OR=2.3）、未进行抗CGRP单克隆抗体治疗（OR=3.2）及较低MMDs（OR=1.05）是2小时疼痛消失的独立阳性预测因素。此外，发作1小时内服药者的2小时疼痛消失率（48.8%）显著高于1小时后服药者（38.4%）。
**4. 跨发作的反应一致性：** 瑞美吉泮在连续治疗的四次发作中，2小时疼痛消失率分别为43.5%、43.6%、41.3%和60.0%，差异无统计学意义（p=0.064），表明疗效在多次发作间保持稳定。反应一致性定义为至少两次治疗发作达到2小时疼痛消失，其总体达成率为36.4%。在治疗三次发作的受试者中，21.7%在三次发作中均达到疼痛消失；在治疗四次发作的受试者中，20.0%在全部四次发作中均达到疼痛消失。
**5. 次要疗效结局：** 2小时疼痛缓解（pain relief）率为69.2%；2小时最困扰症状（MBS）消失率（MBS freedom）为56.4%；2小时偏头痛相关残疾完全恢复率为49.7%。对瑞美吉泮的总体满意度评分为7.1/10。在既往使用过曲普坦的167名参与者中，45.2%认为瑞美吉泮疗效优于曲普坦。
**6. 安全性与耐受性：** 11.5%的参与者报告至少一次不良事件（AE），共发生32例轻度且自限性的不良事件，最常见的为疲乏（1.9%）和胃肠道症状（1.9%）。合并使用抗CGRP单克隆抗体预防治疗并未增加不良事件发生频率。
**四、讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究中瑞美吉泮的2小时疼痛消失率（44.6%）与既往GAINER研究结果（44.7%）高度一致，且显著高于RCTs报告的水平（19.2%-21.2%），这一差异可能源于真实世界研究设计（无安慰剂对照）及人群特征的异质性。与希腊研究（32.1%）相比，本研究更高的有效率可能归因于纳入了曲普坦有效或未使用过曲普坦的患者。本研究中报告的跨发作反应一致性数据（至少两次发作达到疼痛消失的比率为36.4%）与曲普坦类药物（如利扎曲普坦、依来曲普坦）在RCTs中报告的一致性数据（48%-42%）具有可比性。多变量分析识别出的女性性别、较低MMDs及未使用mAbs治疗等阳性预测因素，为个体化治疗决策提供了参考依据。早期服药（1小时内）可显著提高疼痛消失和MBS消失率。研究结论认为：本研究在真实世界环境中证实了瑞美吉泮在急性偏头痛治疗中的有效性、安全性和耐受性；其疗效在四次连续治疗发作间保持稳定，五分之一的参与者在所有治疗的发作中均实现2小时疼痛消失；同时，研究识别出女性性别、较低MMDs及未合并使用抗CGRP预防治疗是瑞美吉泮治疗反应的阳性预测因素。合并使用抗CGRP单克隆抗体不增加不良事件发生率。RK
