偏头痛与疑似或确诊妊娠期高血压疾病女性血管生成生物标志物的关联研究

《Cephalalgia》：Association between migraine and angiogenic biomarkers in women with suspected or confirmed hypertensive disorders of pregnancy

　　

目的：偏头痛与妊娠期高血压疾病（HDP）发生风险增加相关。升高的可溶性Fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、降低的胎盘生长因子（PlGF）以及上调的sFlt-1/PlGF比值是先兆子痫相关并发症的生物标志物。本研究的主要目的是在不同HDP诊断亚组女性中，检验偏头痛对sFlt-1、PlGF及其比值的影响。次要目的是评估在疑似或确诊HDP的总体队列中，偏头痛与这些生物标志物之间的相互关系。 方法：研究对象为疑似或确诊HDP的孕妇，其在指数妊娠期间测量了sFlt-1、PlGF及其比值。研究人员根据ICHD-3标准回顾性评估指数妊娠前/期间的偏头痛诊断。进行了描述性和校正分析，比较有和无偏头痛的女性。后者分析中对log转换后的sFlt-1水平、PlGF水平及其比值进行线性回归分析，同时校正孕龄、母亲年龄和吸烟状态。 结果：在234名女性（平均年龄32岁，SD=5）中，91人有（偏头痛病史）。在各HDP组内，有和无偏头痛的女性之间未观察到偏头痛与log转换后生物标志物的显著关联，在校正混杂因素后亦如此（sFlt-1/PlGF比值的校正估计值：先兆子痫或溶血、肝酶升高和血小板减少综合征女性中β=-0.2 [95% CI: -1.0–0.6]，妊娠期高血压女性中β=-0.8 [95% CI: -2.0–0.4]，无HDP女性中β=-0.1 [95% CI: -0.7–0.4]）。二次分析显示，合并整体研究人群时，与无偏头痛女性相比，有偏头痛女性的sFlt-1水平和sFlt-1/PlGF比值较低。然而，整体研究人群的校正分析显示，偏头痛与log sFlt-1水平的显著变化无关（β=-0.2 [95% CI: -0.5–0.04]），而是与较高的log PlGF水平（β=0.3 [95% CI: 0.03–0.6]）和较低的log sFlt-1/PlGF比值（β=-0.5 [95% CI: -1.0 – -0.08]）相关。 结论：本研究结果不支持偏头痛状态会加剧HDP组内的血管生成失衡。因此，在不同HDP诊断中，sFlt-1和PlGF的解释可能无需根据偏头痛状态进行修正。在总体队列中观察到的发现需谨慎解读；偏头痛是否影响血管生成失调的程度有待前瞻性研究验证。

研究背景

偏头痛和先兆子痫均被认为是心血管疾病的危险因素。先兆子痫是一种多系统的妊娠期高血压疾病（HDP），定义为妊娠20周或之后新发高血压，伴有蛋白尿和/或其他母体器官功能障碍或子宫胎盘功能不全征象。可溶性Fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）与胎盘生长因子（PlGF）的比值作为先兆子痫的新兴生物标志物，其高比值提示血管生成失衡，被认为在先兆子痫病理生理中发挥因果作用。近期研究表明，偏头痛患者发生先兆子痫的风险增加两倍，由此研究人员提出假设：同时患有偏头痛和先兆子痫的女性，其sFlt-1/PlGF比值可能更高。为探究此问题，研究人员在一项既往开展的前瞻性队列（即PreRatio研究）中回顾性评估了偏头痛诊断，该队列纳入疑似或确诊HDP的女性，并已测定sFlt-1/PlGF比值以研究其作为生物标志物的作用。该队列中的HDP不仅包括先兆子痫，还包括妊娠期高血压（即无蛋白尿或其他全身特征的新发高血压）。主要目的是在不同HDP诊断亚组中检验偏头痛对sFlt-1、PlGF及其比值的影响，基于HDP合并偏头痛女性中这些生物标志物升高的假设。次要目的是评估整体队列中偏头痛与这些生物标志物的相互关系。此外，鉴于无先兆和有先兆偏头痛的不同致病基础，且有先兆偏头痛与心血管疾病的关联更强，研究人员进一步探索了先兆存在是否影响总人群中的生物标志物水平。

研究方法与关键技术

本研究是对PreRatio研究的二次分析。PreRatio研究是一项于2013年至2016年间开展的前瞻性多中心试验，旨在探讨sFlt-1/PlGF比值在疑似或确诊先兆子痫女性中的价值。研究人员于2021至2022年通过电子邮件和/或电话联系所有原始参与者，获得知情同意后进行偏头痛诊断的回顾性评估。为最小化回忆偏倚，所有偏头痛诊断均通过电话访谈获取，并由两名研究者独立依据国际头痛分类第三版（ICHD-3）标准进行评估，无法达成共识时由莱顿大学医学中心神经内科专家核实。HDP诊断依据纳入时的临床表现和实验室指标，分为三组：先兆子痫/HELLP综合征组（包括先兆子痫、叠加型先兆子痫、HELLP综合征等）、妊娠期高血压组（孤立性新发高血压，无蛋白尿）以及无上述诊断组。统计分析方面，采用Kruskal-Wallis检验及校正后Dunn事后检验比较不同HDP诊断间的生物标志物差异；采用Mann-Whitney U检验评估偏头痛的贡献。同时建立线性和多元线性回归模型，对log转换后的sFlt-1、PlGF及其比值进行分析，校正孕龄、母亲年龄和吸烟状态等混杂因素。

研究结果

1. 主要目的：不同HDP诊断中有无偏头痛女性的比较

总体检验显示，在sFlt-1水平（P=0.011）、PlGF水平（P<0.001）和sFlt-1/PlGF比值（P<0.001）方面，有和无偏头痛女性以及有无妊娠期高血压或先兆子痫/HELLP的女性之间存在显著差异。然而，校正后的事后配对检验表明，所有生物标志物的差异均归因于妊娠期高血压或先兆子痫/HELLP诊断本身，而非偏头痛的存在。具体而言，在先兆子痫/HELLP组中，有偏头痛者与无偏头痛者的sFlt-1中位数分别为5816.5 vs 6885.0 pg/mL，PlGF为55.0 vs 76.3 pg/mL，sFlt-1/PlGF比值为69.6 vs 73.3（校正后P均为1.00）。在妊娠期高血压组中，有偏头痛者与无偏头痛者的sFlt-1为2465.0 vs 5095.5 pg/mL，PlGF为259.5 vs 105.7 pg/mL，sFlt-1/PlGF比值为8.6 vs 45.8（校正后P分别为1.00、0.32和0.23）。在无HDP组中，两组间生物标志物水平也基本相当。

线性回归分析显示，在未校正模型中，妊娠期高血压女性中偏头痛与较低的log sFlt-1水平（β=-0.5）、较高的log PlGF水平（β=0.8）和较低的log sFlt-1/PlGF比值（β=-1.2）显著相关。但在完全校正孕龄、母亲年龄和吸烟后，这些关联减弱且失去统计学意义（sFlt-1: β=-0.3；PlGF: β=0.5；sFlt-1/PlGF比值: β=-0.8）。在先兆子痫/HELLP组和无HDP组中，各模型均未观察到显著关联。

2. 次要目的：总体人群中有无偏头痛女性的比较

将整个队列视为整体时，有偏头痛女性的sFlt-1水平显著低于无偏头痛者（3583.0 vs 4661.0 pg/mL；P=0.018），sFlt-1/PlGF比值也更低（25.3 vs 44.1；P=0.013），而PlGF水平差异不显著（143.8 vs 102.0 pg/mL；P=0.088）。在完全校正模型中，偏头痛与log sFlt-1水平无显著关联（β=-0.2），但与较高的log PlGF水平（β=0.3）和较低的log sFlt-1/PlGF比值（β=-0.5）相关，分别对应PlGF水平的1.3倍差异和sFlt-1/PlGF比值的0.6倍差异。

3. 有先兆与无先兆偏头痛的比较

按先兆状态进一步分层显示，数值上sFlt-1水平和sFlt-1/PlGF比值在有先兆偏头痛女性中最低，其次是无先兆偏头痛女性，无偏头痛者最高；PlGF水平则呈相反趋势，有先兆偏头痛者最高。

讨论与结论

讨论部分指出，与假设相反，偏头痛并未在任何HDP组中与更高的sFlt-1水平或sFlt-1/PlGF比值相关联，因此似乎不会加剧这些不同HDP组中先兆子痫病理生理核心的血管生成通路。总体而言，无论偏头痛状态如何，血管生成生物标志物谱相似，支持偏头痛在此临床背景下不会改变sFlt-1或PlGF水平的观点。当在整个队列中进行分析时，偏头痛女性显示出更低的sFlt-1/PlGF比值，但这是由sFlt-1还是PlGF的变化引起尚不确定，需要更大规模的前瞻性研究。值得注意的是，先兆子痫与动脉粥样硬化增加相关，而偏头痛则不然，提示这两种状况涉及不同的通路。既往研究同样显示sFlt-1在偏头痛患者与非偏头痛健康个体间无差异，且先兆子痫患者的sFlt-1、PlGF及其比值在有和无偏头痛病史者间也无差异。因此，本研究发现与现有文献一致，提示在这些生物标志物的解释中无需根据偏头痛状态进行修正。局限性包括偏头痛诊断的回顾性建立、约三分之二原始队列未参与导致的潜在选择偏倚、以及亚组样本量有限，尤其是伴先兆偏头痛亚组。

结论翻译：偏头痛与疑似或确诊HDP女性中增强的血管生成失衡无关。在不同HDP诊断中，有和无偏头痛女性的循环sFlt-1和PlGF水平相当，而在总体人群中观察到更低的sFlt-1/PlGF比值。偏头痛作为血管风险标志物是否及如何影响血管生成生物学有待进一步研究。