《Therapeutic Advances in Medical Oncology》：Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN): Disease mechanisms, experimental models and emerging prevention strategies
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化疗诱导性周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是几类抗癌药物常见且剂量限制性的副作用，其复杂的病理生理学机制与其他神经病变（如糖尿病性神经病变）截然不同。在此，研究人员对CIPN进行了
化疗诱导性周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是几类抗癌药物常见且剂量限制性的副作用，其复杂的病理生理学机制与其他神经病变（如糖尿病性神经病变）截然不同。在此，研究人员对CIPN进行了全面综述，将临床表现和相关抗肿瘤治疗药物与其潜在的分子机制联系起来。研究人员讨论了传统化疗药物以及新兴的治疗方式，包括抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs）。研究人员还批判性地评估了CIPN的实验模型，涵盖体内（in vivo）、离体（ex vivo）以及经典和新兴的先进体外（in vitro）人源模型，同时探讨了能够提供更深入CIPN机制见解的方法学进展。重要的是，研究人员审视了当前和新兴的CIPN预防策略，强调了优先考虑预防而非症状管理的必要性。通过整合临床见解、既定和新出现的机制理解、实验模型和方法学进展的全面概述，以及新兴的预防干预措施，本综述独特地充当了CIPN的临床和生物学指南。它旨在弥合基础研究与临床应用之间的鸿沟，支持研究人员和临床医生共同推进有效的预防策略，以应对CIPN这一影响患者治疗期间及整个癌症生存期的重大未满足需求。
引言与临床特征
化疗诱导性周围神经病变（CIPN）是一种常见且常为慢性的剂量限制性严重副作用，影响高达19-85%的癌症患者。其严重程度常导致剂量减少或治疗停止，从而影响预后和生存。CIPN通常呈“手套和袜套”样分布，主要表现为感觉神经病变，包括机械性和热性异常性疼痛、麻木和感觉异常。患者还会报告运动功能改变，如步态和平衡障碍以及远端无力。CIPN可能在化疗结束后数月甚至数年才出现，这种现象称为“迟发效应（coasting）”，尤其与铂类药物相关，构成重大临床挑战。CIPN对患者生活质量和生存的影响是癌症护理中最大的挑战之一。评估工具包括基于临床医生的分级量表（如国家癌症研究所不良事件通用术语标准NCI-CTCAE）、患者报告结局测量（如欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-CIPN20 EORTC QLQ-CIPN20）以及客观测量方法。研究表明，患者报告结局测量能在比NCI-CTCAE更低的累积化疗剂量下识别出症状。
与CIPN相关的抗肿瘤治疗药物
多种系统性给药的抗癌药物与CIPN相关，包括铂类药物、紫杉烷类、长春花生物碱类、抗代谢药和蛋白酶体抑制剂。铂类药物通过在癌细胞中形成DNA-铂加合物发挥作用，在神经元中则引起线粒体功能障碍、氧化应激和脂质过氧化。紫杉烷类药物结合微管蛋白促进微管聚合和稳定，破坏轴突运输。长春花生物碱抑制微管组装，同样干扰轴突运输。抗代谢药物如阿糖胞苷主要因血脑屏障通透性而引起中枢神经系统毒性。蛋白酶体抑制剂硼替佐米在周围神经系统中积累，引起背根神经节（DRG）细胞形态异常和轴突变性。抗体-药物偶联物（ADC）虽旨在靶向肿瘤，但神经毒性仍是常见副作用，其机制包括非靶向摄取、有效载荷提前释放以及含微管抑制性有效载荷的ADC对微管丰富神经细胞的毒性。尽管这些药物作用机制不同，但其神经毒性可能汇聚于共同的最终通路驱动CIPN病理生理学。
CIPN的生物学理解
周围神经系统（PNS）较中枢神经系统（CNS）更易受化疗神经毒性影响，这与两者屏障差异有关。血脑屏障（BBB）由多种细胞构成，具有强紧密连接和选择性通透性。相比之下，血神经屏障（BNB）因其较弱的紧密连接、较高的渗透性和有限的药物外排能力，使化疗药物更易进入并积聚于PNS。BNB的修复依赖于免疫细胞激活，而化疗期间免疫被抑制。BNB的动态通透性有助于损伤反应和神经修复，但这种稳态反应在化疗期间可能适得其反，增加进一步神经毒性的易感性。化疗的周期性给药可能延长BNB的脆弱期，促进药物积累和细胞毒性。
CIPN的分子病理生理学
轴突降解被认为是CIPN的核心病理特征。“逆行性死亡（dying-back）”反应表现为从远端轴突向胞体的退化，影响信号转导和轴突再生能力。微管缺陷和轴突病变是多种神经退行性疾病的共同病理表现。轴突运输的维持对神经元功能至关重要，由微管网络和马达蛋白介导。微管靶向药物直接影响轴突运输，但研究表明，非微管靶向药物如奥沙利铂也能引起类似的轴突长度退化，提示运输功能障碍可能超出微管直接结构效应。氧化应激在CIPN发病中起核心作用。PNS因其高膜磷脂含量、有限的抗氧化能力和低效的线粒体DNA修复系统而对氧化应激特别敏感。化疗药物可引起线粒体肿胀、嵴丢失、钙稳态紊乱和抗氧化能力降低，导致活性氧（ROS）过度产生、膜兴奋性改变、脱髓鞘和轴突变性。脂质过氧化是氧化应激的下游过程，神经元细胞膜富含多不饱和脂肪酸，易形成脂质氢过氧化物，导致细胞损伤和铁死亡（ferroptosis）。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化物积累。顺铂可通过诱导铁蛋白自噬（ferritinophagy）增加细胞内游离铁，消耗谷胱甘肽（GSH）并降低谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，从而促进铁死亡。辅助细胞的作用日益受到关注。卫星胶质细胞（SGCs）和施万细胞（Schwann cells）通过提供代谢支持和线粒体转移等方式保护轴突。化疗药物可破坏这些细胞间相互作用，例如紫杉醇可减少SGCs与神经元之间隧道纳米管的形成，干扰线粒体转移。离子通道功能障碍也是重要机制。化疗药物可上调电压门控钠通道（如NaV1.7和NaV1.8）活性，导致异常放电。瞬时受体电位（TRP）家族通道如TRPV1和TRPA1在化疗后发生敏化，参与痛觉过敏和冷超敏反应。
实验模型
用于研究CIPN的体内模型主要依赖啮齿动物，通过行为学测试（如Von Frey试验、冷热板试验）评估疼痛样行为。近年发展了自动化评分系统如PainFace和GrimACE以减少观察者偏差。然而，这些模型存在局限性，包括主观性、缺乏标准化、通常只使用单一药物、以及依赖短期疼痛反应模拟长期神经病理性疼痛。离体模型通过对化疗处理动物的组织进行解剖分析，为行为表型与潜在病理学提供联系。皮肤活检可用于监测表皮内神经纤维密度（IENFD），但在CIPN中其作为早期生物标志物的价值有限。体外细胞模型提供了可控平台用于机制研究。常用模型包括：大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞，可分化成交感神经节神经元，但存在种属差异和克隆变异；人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞，虽为人源但具恶性起源和基因组不稳定性，且关键疼痛相关受体表达低；人胚胎癌NT2细胞，可分化为类似人类胎儿神经元的成熟神经元群体，具有良好的生理相关性；人胚胎干细胞（hESC）和人诱导多能干细胞（iPSC），后者可来源于患者，但存在供体变异和细胞不成熟等问题。类器官培养系统如iPSC来源的DRG类器官（iDRGOs）包含多种细胞类型，提供了更接近生理的三维环境。芯片实验室和微流控平台实现了空间分隔的毒性和轴突毒性评估。方法学进展方面，单细胞RNA测序、蛋白质组学、脂质组学和代谢组学等组学技术及其整合应用，为揭示CIPN的细胞特异性反应、分子机制和潜在生物标志物提供了强大工具。
