《Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System》：C-reactive protein–triglyceride–glucose index and advanced cardiovascular-kidney-metabolic syndrome in middle-aged and older adults: A cross-population study
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背景：心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征整合了代谢风险、肾功能障碍和心血管疾病。C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）结合了炎症、血脂和血糖指标，但其与不同人群中晚期CKM的关联仍不清楚。方法：横断面分析纳入美国国家健康与营养调查（NHANES）2001-
背景：心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征整合了代谢风险、肾功能障碍和心血管疾病。C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）结合了炎症、血脂和血糖指标，但其与不同人群中晚期CKM的关联仍不清楚。方法：横断面分析纳入美国国家健康与营养调查（NHANES）2001-2010年及中国健康与养老追踪调查（CHARLS）2011年和2015年波次中年龄≥45岁的成人。NHANES包括来自五个连续两年周期、具有阳性空腹子样本权重的6290名参与者。CHARLS包括来自13,867名参与者的19,347条观测记录；模型调整了调查波次，标准误按参与者聚类。CTI以连续变量、队列特异性标准差（SD）、四分位数和三节点限制性三次样条进行分析。分析包括核心模型和扩展模型、敏感性分析以及并发判别比较。结果：核心模型中，CTI每增加一个单位，NHANES的比值比（OR）为1.76（95%置信区间[CI]，1.57-1.98），CHARLS为2.90（2.72-3.10）；扩展调整后分别衰减至1.50（1.30-1.72）和1.37（1.26-1.49）。敏感性估计仍为阳性。总体样条关联显著；NHANES中未发现非线性（P=0.384），但CHARLS中存在非线性（P=0.0039）。结论：较高的CTI与晚期CKM的流行呈横断面相关。共享测量域和同期评估限制了因果和前瞻性解释，CTI的临床价值仍不确定。
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征描述了代谢风险、肾功能障碍和心血管疾病相互关联的连续谱，其中晚期（3-4期）识别出极高风险肾病、高预测心血管风险或已确诊心血管疾病。这一负担在中老年人群中尤为突出，但不同国家因人口、行为、社会经济和医疗保健因素而存在差异。炎症、血糖代谢异常和致动脉粥样硬化性血脂异常是CKM的相互关联特征。C反应蛋白（CRP）反映全身炎症和血管损伤，空腹血糖和甘油三酯分别捕捉血糖和脂质紊乱，C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）将三者组合为一个指标。既往研究已显示甘油三酯-葡萄糖（TyG）相关指数与代谢、肾脏和心血管结局相关，但CTI与不同人群数据集中晚期CKM的关联尚不清楚，代谢域重叠如何影响这种关联，以及CTI是否比更简单的标志物提供更好的并发判别，也未明确。因此，研究人员利用美国国家健康与营养调查（NHANES）和中国健康与养老追踪调查（CHARLS）两个独立人群数据集，检验CTI与CKM 3-4期的横断面关联。
研究人员分别对NHANES 2001-2010年和CHARLS 2011年及2015年波次的数据进行了横断面分析。NHANES最终纳入6290名年龄≥45岁的参与者，其中2010例为晚期CKM，加权患病率为23.5%；CHARLS纳入来自13,867名参与者的19,347条观测记录，其中9250例为晚期CKM，观察水平患病率为47.8%。主要暴露为连续CTI，并同时采用队列特异性标准差、四分位数和限制性三次样条刻画关联形态。结果显示，在调整社会人口和生活方式因素的核心模型中，CTI每增加一个单位，NHANES的比值比（OR）为1.76（95%置信区间[CI]，1.57-1.98），CHARLS为2.90（2.72-3.10）；进一步加入临床指标的扩展模型中，OR分别衰减至1.50（1.30-1.72）和1.37（1.26-1.49）。样条分析显示总体关联在两组中均显著，但NHANES未发现非线性（P=0.384），CHARLS则存在非线性（P=0.0039）。敏感性分析在完整病例、限制无糖尿病和较低甘油三酯、仅以4期为结局、排除CRP>10 mg/L以及分波次分析中均保持阳性。亚组分析显示一些探索性的交互作用。在并发判别比较中，CTI相对于核心模型适度改善了C统计量、净重分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI），但在点估计上并未一致优于TyG、甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇（TG/HDL）或单独加入三个CTI组分的模型。研究结论认为，较高的CTI与晚期CKM的流行呈横断面相关，但不同数据集效应量存在差异，共享代谢域和反向因果限制解释，临床附加价值需前瞻性验证。该研究为CTI作为CKM并发标志物提供了跨人群的互补证据，同时强调其不能替代CKM分期、既定心血管风险评估或组分评估。
在方法学上，研究人员使用了两个公开队列：NHANES 2001-2010年五个连续两年周期，采用复杂抽样设计，以阳性空腹子样本权重定义分析集；CHARLS 2011年和2015年波次，重复观测按参与者聚类，模型含调查波次指示。CTI按公式0.412×ln(CRP)+0.5×ln(甘油三酯×空腹血糖)计算，并统一实验室单位。采用逻辑回归估计OR，核心模型（Model 3）调整年龄、性别、教育、婚姻、吸烟、饮酒等，扩展模型（Model 4）额外加入高血压、糖尿病、血脂异常、体质指数（BMI）、血压、糖化血红蛋白、肌酐、尿素氮、估算肾小球滤过率（eGFR）、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。协变量缺失值采用迭代随机森林插补（NHANES 160棵树、4次迭代；CHARLS 60棵树、最大深度18、每目标变量最多8000训练观测）。关联形状用三节点（第10、50、90百分位数）限制性三次样条检验。敏感性分析包括完整病例、限制无糖尿病和甘油三酯低于阈值、仅以4期为结局、排除CRP>10 mg/L及CHARLS分波次估计。并发判别比较使用表观C统计量、无类别NRI和IDI，通过200次bootstrap重采样计算置信区间。
参与者特征方面，NHANES中晚期CKM加权患病率为23.5%，CHARLS为47.8%；在两个数据集中，晚期CKM患病率均随CTI四分位数升高而增加。由于抽样、人群结构、测量和CKM定义不同，未直接比较两国绝对患病率或生物标志物分布。
CTI与晚期CKM的关联方面，连续CTI每增加一个单位，NHANES核心模型OR为1.76（95% CI，1.57-1.98），CHARLS为2.90（2.72-3.10）；按队列特异性SD，NHANES为1.44（1.33-1.55），CHARLS为1.90（1.83-1.98）。最高四分位相对最低四分位，NHANES核心模型OR为2.42（1.97-2.97），CHARLS为5.00（4.48-5.57）。扩展模型调整后仍为阳性但明显衰减。
CTI与晚期CKM的关联形状方面，两个数据集的总体样条关联均显著（均P<0.001）。非线性检验在NHANES中不显著（P=0.384），在CHARLS中显著（P=0.0039），提示CHARLS中关联可能偏离线性，但未识别出生物学阈值或治疗靶点。
亚组分析方面，NHANES中性别交互显著（P=0.0198），女性关联较男性更强；其他交互不显著。CHARLS中年龄、性别、吸烟和饮酒交互显著，而婚姻、教育、居住地、BMI、高血压、糖尿病和血脂异常交互不显著。这些亚组结果被明确视为探索性。
敏感性与比较分析方面，完整病例分析结果与插补估计接近；限制无糖尿病和低甘油三酯后，OR为1.54（NHANES）和1.58（CHARLS）；仅以4期为结局时，OR为1.47和1.38；排除CRP>10 mg/L后仍为阳性；CHARLS分波次估计也一致。判别比较显示，在NHANES中，核心模型表观C统计量为0.844，加入CTI后为0.851，C统计量变化0.0065（bootstrap 95% CI，0.0043-0.0089），IDI为0.0121（0.0094-0.0163），连续NRI为0.293（0.234-0.340）；在CHARLS中，核心模型C统计量为0.801，加入CTI后为0.830，变化0.0288（0.0256-0.0320），IDI为0.0529（0.0473-0.0583），连续NRI为0.483（0.456-0.522）。但CTI在点估计上未显示出一致优于TyG或单独组分模型。
讨论部分指出，两个数据集方向一致的关联提供了互补的人群证据，但不代表共同效应量或正式外部验证。CTI与协变量及CKM分期共享代谢域，模型4的衰减可能反映混杂、通路调整、共享测量或对结局构建的条件化。同期测量排除了时间顺序和因果推断。CTI不应替代CKM分期、风险评估或组分评估。炎症、血脂和血糖可能由既有疾病、治疗或感染驱动，横断面数据无法区分。未来需在前瞻性研究中验证CTI是否改善既定模型之外的预测，并评估校准和决策相关指标。
结论方面，在NHANES和CHARLS中，较高的CTI与晚期CKM的流行呈横断面相关，但效应量在不同数据集间存在差异。完整病例和减少重叠分析中关联仍为阳性，CTI相对于核心模型适度改善了表观判别。在报告的指标中，CTI未显示出一致的点估计优势优于TyG或单独组分模型。这些发现提供了互补的人群证据，但反向因果和共享代谢域限制了解释；临床附加价值需要前瞻性验证。
