灰姑娘不再：α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病步入舞厅

《Hepatology》：Cinderella no more: Alpha-1 antitrypsin deficiency–associated liver disease steps into the ballroom

　　α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种遗传性疾病，由SERPINA1基因突变引起，易导致肺部疾病和肝脏疾病。1 AATD相关肝病（AATD-LD）在美国被发现，1969年明尼苏达州的一组研究人员将10名婴儿的肝硬化与循环血清蛋白缺乏联系起来，并描述了一种“先前未被识别的遗传性疾病”。2 虽然儿科AATD-LD已由多个联盟以及瑞典新生儿筛查项目进行了系统评估，但成人AATD-LD长期未被充分表征。3 近五十年后，美国的一项研究首次对AATD-LD进行了系统的定量组织学表征。? 结合一项大型欧洲研究，他们揭示了纯合Pi*Z突变（即Pi*ZZ基因型）患者中显著肝纤维化的高患病率，这是严重AATD的主要原因。?,? 值得注意的是，Pi*ZZ仅在1:3000的欧洲裔人群中被检测到，而杂合Pi*Z突变（Pi*MZ基因型）在白种人中占3%-4%。1 最后，一项基于社区的英国生物银行队列的系统分析（包括约50万名受试者，针对两个最相关的AATD变异（即Pi*S和Pi*Z）进行了基于芯片的基因分型）显示，Pi*MZ和Pi*ZZ基因型个体发生肝纤维化/肝硬化的风险分别增加2倍和20倍。? 越来越多的证据促使近期一项美国主导的多学会指南建议对肝病患者进行广泛的AATD检测。? 然而，关于AATD-LD的真实世界数据和纵向评估仍然匮乏。为解决这一问题，Bastaich等人? 在退伍军人肝病分析（VALID）队列中研究了AATD检测和主要不良肝脏结局的发展，该队列包含约430万名患有慢性肝病（有ICD-9或ICD-10诊断记录）或有肝损伤证据的退伍军人。?

为尽可能多地检测AATD患者，他们同时使用了遗传证据和显著降低的血清AAT水平（提示严重AATD）。虽然仅凭血清水平不被认为是明确诊断性的，但由于>95%的严重AATD病例由Pi*ZZ基因型引起，它们代表了一个有用的替代指标。1 该研究的第一个主要发现是，即使使用这些扩展标准，<1%的参与者可获得AATD检测。? 尽管先前的几项研究表明AATD仍然高度未被诊断（表1），? 但这些数据表明，诊断差距在AATD-LD中尤为严重。这一观察的重要性不容低估，因为AATD在临床上通常不明显，会模仿常见疾病，如慢性阻塞性肺病或代谢功能障碍相关肝病。事实上，它赋予了一种遗传易感性，这种易感性被各种环境因素（如肥胖、糖尿病或饮酒）进一步放大。3 此外，AATD是一个活跃的临床试验领域，及时诊断可以帮助个体获得有前景的研究性化合物，并推动创新药物候选物的开发。3

**表1 显示AATD未被充分诊断的研究**

| 作者，参考文献 | 研究人群 | 发现 |
|---|---|---|
| Bastaich等人? | 已有肝病的个体 | <1%的参与者进行AATD检测 |
| Nakanishi等人? | 基于人群的队列 | 在458,164名英国生物银行参与者中，140人具有Pi*ZZ基因型，其中仅9人（6.4%）被诊断为AATD |
| Shah等人1? | 接受肝移植的个体 | 在1473份移植肝病理报告中，117份（7.9%）显示PAS+颗粒提示AATD → 在肝移植前确诊AATD的有36例（30.8%），在肝移植后确诊的有46例（39.3%） |
| Evain等人11 | 接受肝移植的个体 | 在58例PAS-D阳性球状蛋白患者中，40%在肝移植前确诊，15%在肝移植后确诊。在45%的患者中，推测的诊断从未得到确认 |

**缩写：** AATD，α-1抗胰蛋白酶缺乏症；PAS，过碘酸雪夫染色；PAS-D，淀粉酶消化后过碘酸雪夫染色；Pi*ZZ，Pi*Z变异纯合的AAT基因型；UKB，英国生物银行。

利用22,537名经基因分型的退伍军人共352,612人年的随访数据，作者证明了在最重要的AATD基因型（Pi*MZ、Pi*SZ和Pi*ZZ）中，主要不良肝脏结局（定义为肝功能失代偿、肝细胞癌、肝移植或肝相关死亡）的风险呈现清晰、阶梯式的梯度。基因型与肥胖的相互作用证实，Z等位基因携带表现为疾病修饰因子，其临床外显率因代谢因素而增加。3

虽然本研究提供的随访数据量目前无可匹敌，特别是对于Pi*ZZ受试者，但所报告的比值比需要在肝病队列的背景下解读，因为它们与先前的基于人群的分析（如英国生物银行队列或上述欧洲α-1肝脏研究组的工作）不同。? 然而，这种差异也代表了一个优势，因为两种分析在不同的临床场景中都有用。基于人群的方法在建议无已有肝病、因肺部症状或通过家族检测而被发现的受试者时很有用，而当前数据应在门诊肝病诊所的环境中使用。它们与先前描述AATD-LD患者可能比其他肝病病因的个体进展更快12 的研究很好地吻合，因此应更频繁地进行监测。最后，Bastaich及其同事分享了关于肝细胞癌风险的重要新数据，这在AATD-LD背景下仍然研究不足。虽然AATD患者与非AATD患者之间的风险没有显著差异，但Pi*ZZ个体（而非Pi*MZ个体）的风险略高。? 这让人想起英国生物银行的数据，该数据揭示了Pi*ZZ而非Pi*MZ受试者中肝细胞癌的高风险。? 然而，鉴于证据水平较低且Bastaich及其同事报告的仅轻度增加的风险，肝细胞癌监测目前应仅限于患有肝硬化的AATD受试者，正如近期指南文件所建议的那样。?

虽然AATD检测频率极低令人担忧，但应强调VALID队列的数据来源于截至2025年收集的临床数据，即在Loomba等人? 领导的2026年多学会共识之前，而且大量数据是在近期AATD-LD相关临床证据激增之前收集的。然而，其他几项指南已推荐了AATD检测的适应症。例如，2003年ATS/ERS指南建议对不明原因肝病的成人进行检测。这些建议在2016年Alpha-1基金会临床实践指南中得到重申。

Bastaich及其同事证明，AATD-LD是一种需要护理慢性肝病患者的医疗保健提供者密切关注疾病。鉴于目前治疗试验的激增，各学会现在有机会与患者倡导团体合作，将证据和相应指南转化为常规实践。虽然AATD-LD诞生于美国，但我们都应该更善于早期诊断该病（表1），从而支持新的转化疗法（如DNA/RNA编辑或RNA沉默）的开发。