MASLD抗纤维化治疗：肝纤维化逆转与肝细胞癌预防的机制、临床证据与未来方向

《Hepatoma Research》：Antifibrotic therapy in MASLD: fibrosis reversal and HCC prevention

　　

摘要专业翻译 代谢功能障碍相关脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASLD/MASH）已成为晚期慢性肝病和肝细胞癌（HCC）的主要病因。在所有组织学特征中，肝纤维化是肝脏相关结局的最强预测因子，且日益被认识到不仅是疾病严重程度的标志，更是肝癌发生的主动驱动因素。纤维化通过持续性炎症、细胞外基质（ECM）重塑、组织硬化、免疫失调、血管生成、基因组不稳定性和表观遗传重编程促进恶性转化。尽管生活方式干预和代谢导向疗法可改善脂肪变性和脂肪性肝炎，但已形成的纤维化往往持续存在，凸显了靶向抗纤维化策略的必要性。本综述总结了MASLD相关纤维发生的细胞和分子机制，特别强调肝星状细胞活化、基质转换、炎症信号传导和纤维化记忆。研究人员讨论了当前和新兴的治疗方法，包括基于生活方式的干预、肠促胰素类疗法、甲状腺激素受体-β激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂、成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物、免疫调节剂，以及靶向转化生长因子β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）、ECM重塑、机械传导和肌成纤维细胞持续存在的直接抗纤维化策略。近期临床试验显示出令人鼓舞的组织学改善，尤其是代谢导向和多效性药物；然而，尚无随机试验证明纤维化消退可降低HCC发病率。因此，可靠的非侵入性生物标志物、分子风险特征、液体活检方法和基于多组学的精准医学将对于监测纤维化消退、识别残余癌症风险和指导个体化监测至关重要。研究人员提出，MASLD/MASH中的抗纤维化治疗不仅值得作为纤维化逆转的策略加以考量，更有潜力作为一种疾病修饰方法，以阻断纤维化驱动的肝癌发生并减轻HCC的长期负担。

主体内容专业总结

引言

MASLD的治疗格局在过去数年间发生了根本性变化。疾病修饰性药物疗法的引入，加上肠促胰素类治疗、甲状腺激素受体-β激动剂以及新兴直接抗纤维化药物的快速进展，已将药物开发从以代谢干预为主转向基于机制的联合策略。然而，尽管多个II期和III期临床试验在组织学纤维化方面取得了令人鼓舞的改善，直接抗纤维化疗法仍然有限，纤维化消退的验证性生物标志物仍在发展中，且缺乏有力证据表明纤维化逆转后HCC发病率降低。因此，纤维化消退能否转化为持久的癌症预防，仍是当代肝病学中最重要的未解问题之一。新兴证据表明，持续的表观遗传改变、异常的ECM结构、免疫失调以及所谓的纤维化记忆，可能在组织学改善后仍维持残余的致癌潜力。本综述批判性地审视了MASLD纤维发生的分子机制，讨论了纤维化与肝癌发生之间的生物学相互作用，并全面概述了当前和新兴的抗纤维化治疗策略。

全球MASLD负担

MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，是肝脏相关发病、死亡和医疗支出的主要贡献者。受肥胖、2型糖尿病和代谢综合征全球流行的驱动，MASLD涵盖从孤立性肝脂肪变性到MASH、进行性肝纤维化、肝硬化和HCC的广泛临床病理谱。从NAFLD到MASLD命名的转变反映了对该疾病作为系统性代谢功能障碍肝脏表现的理解深化。

肝纤维化作为临床结局的核心决定因素

在MASLD的组织学特征中，肝纤维化始终是肝脏相关事件、肝功能失代偿、HCC、肝移植和总体死亡率的最强预测因子。纤维化日益被视为一个动态生物学过程，反映了代谢应激肝细胞、活化HSC、免疫细胞群和肝脏微环境之间的持续相互作用。晚期肝纤维化是多种慢性肝病中肝癌发生风险增加的公认标志。进行性ECM重塑改变组织结构和机械刚度，促进慢性炎症，重塑免疫监视，刺激血管生成，并建立有利于恶性转化的肿瘤许可微环境。

为什么抗纤维化治疗重要

肝纤维化是MASLD中肝脏相关发病、死亡和HCC的最强预测因子，使其成为核心治疗靶点。虽然当前管理策略可改善脂肪变性和肝脏炎症，但其对已形成纤维化的作用往往有限。纤维化通过促进慢性炎症、ECM积累、组织硬化和血管重塑主动塑造肝脏微环境，所有这些都促进肝癌发生。因此，有效的抗纤维化治疗不仅可能恢复肝脏结构，还可能降低肝功能失代偿和HCC的风险。

MASLD肝纤维化驱动机制

MASLD由肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢综合征组分引起的慢性代谢应激启动。历史的两击假说已被多击模型取代，其中遗传易感性、脂肪组织功能障碍、底物通量改变、肠道来源因子和细胞内应激通路汇聚驱动疾病进展。代谢功能障碍、脂毒性、氧化应激、线粒体损伤和慢性内质网应激构成相互关联的致病事件网络，将肝脂肪变性转化为进行性纤维炎症性肝病。

酒精对MASLD和MetALD纤维化的影响

酒精与心血管代谢危险因素经常共存并相互作用，产生MetALD表型。新兴证据表明酒精和心血管代谢危险因素协同作用，加速脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和HCC的风险。乙醇代谢产生乙醛和ROS，诱导氧化和内质网应激、线粒体功能障碍和肝细胞损伤。在MetALD中，酒精与代谢功能障碍在肝细胞应激、线粒体功能障碍、肠-肝信号传导、巨噬细胞活化和HSC依赖性纤维发生等多个层面汇聚。

慢性炎症维持纤维发生

持续性肝细胞损伤启动慢性炎症反应，将适应性伤口愈合程序转化为进行性纤维发生。脂毒性肝细胞释放DAMPs、细胞外囊泡、线粒体DNA和ROS，通过模式识别受体激活常驻和浸润免疫细胞。Kupffer细胞作为肝细胞损伤的第一反应者，分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β和PDGF等促炎和促纤维化介质。巨噬细胞可塑性使其成为纤维化消退的关键调节因子。炎症微环境由CCL2-CCR2、CCL5、CXCL10、TNF-α、IL-1β、IL-6和TGF-β等细胞因子和趋化因子网络协调。

HSC活化：最终共同通路

HSC活化是多种代谢、炎症和毒性损伤汇聚驱动MASLD纤维发生的最终共同通路。单细胞RNA测序和空间转录组学揭示了HSC的显著异质性，从静止的维生素A储存细胞到炎症性、增殖性和高度纤维化亚群。TGF-β通过SMAD依赖性信号传导仍是HSC介导纤维发生的核心调节因子。含αv整合素促进潜伏TGF-β从ECM的机械释放，构成有吸引力的治疗靶点。机械调节已成为HSC活化的基本驱动因素，涉及FAK、Rho相关激酶以及YAP/TAZ通路。靶向HSC的细胞特异性递送策略，如维生素A修饰纳米颗粒，代表了从广谱通路抑制向精准抗纤维化治疗的概念转变。

纤维化作为动态且潜在可逆的过程

肝纤维化已被证明是动态且潜在可逆的过程。ECM不仅是结构支架，更是调节生长因子可用性、炎症反应、细胞迁移和机械转导的生物活性信号平台。MMPs与其内源性抑制剂TIMPs之间的平衡是ECM转换的核心决定因素。TIMP-1通过抑制MMP活性和保护活化HSC免于凋亡而成为纤维化持续的关键调节因子。巨噬细胞在纤维化进展向消退转变过程中表现出显著功能可塑性。纤维化消退的临床意义超越组织学改善，晚期纤维化创造的微环境促进肝癌发生。

肝纤维化作为肝细胞癌发生的驱动因素

纤维化不仅是晚期慢性肝病的组织学指标，更是肝癌发生的主动生物学驱动因素。纤维化肝脏代表一个复杂、持续演变的生态系统，其中慢性炎症、ECM改变、免疫功能障碍、血管重塑和细胞应激汇聚创造肿瘤许可环境。慢性炎症通过持续细胞因子产生、氧化应激和反复肝细胞死亡-再生循环维持肿瘤促进状态。纤维化ECM通过增加组织硬度和机械转导通路改变促进恶性转化。纤维化通过改变免疫细胞组成、功能和空间组织破坏肝脏免疫监视，促进免疫逃逸。纤维化相关的血管重塑通过缺氧和血管生成通路支持肿瘤起始和进展。虽然纤维化不直接诱导基因突变，但创造促进基因组不稳定性和克隆选择的生物学条件。

MASLD纤维化逆转的治疗策略

MASLD的治疗格局已从仅针对代谢异常转向多维方法。生活方式干预仍是治疗的基石，减重约7%-10%与脂肪性肝炎活动度有意义降低和潜在纤维化消退相关。代谢导向药物疗法包括GLP-1受体激动剂、双靶点和三靶点肠促胰素激动剂、PPAR激动剂和SGLT2抑制剂，主要通过间接抗纤维化机制去除纤维化的上游驱动因素。直接抗纤维化疗法靶向TGF-β信号传导、PDGF通路、ECM重塑、LOXL2、CCN2、半乳糖凝集素-3、整合素和Hedgehog信号通路，以及促进肌成纤维细胞清除。免疫调节疗法包括CCR2/CCR5拮抗作用、巨噬细胞极化调节和炎症小体抑制。鉴于MASLD的多因素性质，联合疗法代表纤维化逆转的未来方向。

抗纤维化治疗能否预防肝细胞癌

实验模型提供令人信服的证据表明纤维化主动促进肿瘤起始和进展。抑制TGF-β信号传导、调节巨噬细胞驱动炎症和干扰ECM相关通路可减少肝脏微环境中的肿瘤促进信号。临床证据支持纤维化消退与HCC风险降低相关，但因果关系尚未确立。在MASLD中，晚期纤维化患者即使在代谢改善后仍处于HCC风险增加状态。可靠的生物标志物对于评估抗纤维化策略至关重要，包括瞬时弹性成像、磁共振弹性成像和ELF血清纤维化评分等非侵入性标志物。循环细胞外囊泡、循环肿瘤DNA、表观遗传特征和转录组谱等新兴分子方法可能识别尽管纤维化明显消退仍存在的持续致癌活性。纤维化记忆概念表明，纤维化消退不一定将肝脏恢复到完全正常状态，分子疤痕、表观遗传记忆和不可逆遗传改变可能维持残余致癌潜力。

临床试验和新兴治疗格局

近期临床试验显示代谢导向和多效性药物表现出最一致的组织学信号。Resmetirom作为选择性THR-β激动剂，在III期MAESTRO-NASH试验中显示显著纤维化改善，是该组中首个基于可重复组织学获益获得监管批准的疗法。肠促胰素类疗法包括semaglutide和tirzepatide显示出临床相关效果。FGF21类似物如efruxifermin和pegozafermin在IIb期研究中产生显著抗纤维化信号。相比之下，靶向较窄炎症或纤维化通路的多种药物，包括cenicriviroc和selonsertib，未能在III期试验中确认早期信号。Obeticholic acid虽显示组织学获益，但因不利的获益-风险特征而停止开发。重要的是，尚无完成的随机临床试验证明HCC发病率降低。

未来展望

MASLD领域正经历从描述性理解向精准医学框架的范式转变，整合分子谱分析、风险预测和个体化治疗策略。MASLD是系统性代谢疾病，其临床负担超越肝脏相关并发症，心血管疾病和肝外恶性肿瘤是发病和死亡的主要贡献者。核心挑战是识别进展性纤维化、肝硬化和HCC风险最大的患者，因为只有部分MASLD个体会经历临床显著的疾病进展。