孕期接种NVX-CoV2373疫苗后早产、先天性结构异常和严重产后出血的风险

《The Pediatric Infectious Disease Journal》：Risk of Preterm Birth, Congenital Structural Anomalies and Severe Postpartum Hemorrhage After Receipt of NVX-CoV2373 Vaccine During Pregnancy

　　背景：关于孕妇接种NVX-CoV2373新型冠状病毒病（COVID-19）疫苗后母胎结局的信息有限。
方法：本回顾性队列研究利用国民健康保险服务数据，将韩国母胎记录与COVID-19疫苗接种登记册相关联。符合条件的妊娠包括2022年2月1日至12月31日期间20-49岁女性中记录的活产，排除了孕早期感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2型的妊娠。在妊娠期间接种NVX-CoV2373的孕妇与未接种COVID-19疫苗的孕妇按1:4比例进行匹配，采用倾向性评分方法处理人口学和临床变量。使用对数二项回归模型估算早产（PTB）、先天性结构异常（CSAs）和严重产后出血（sPPH）的调整风险比（aRR）及95%置信区间（95% CIs）。为进一步表征NVX-CoV2373的安全性，另一项分析比较了妊娠期间仅接种NVX-CoV2373或仅接种BNT162b2的妇女，估算其aRR和95% CIs。
结果：在484名妊娠期间接种NVX-CoV2373的妇女及其匹配的1930名未接种COVID-19疫苗的妇女样本中，两组间早产风险（aRR = 0.95，95% CI：0.75-1.21）、先天性结构异常风险（aRR = 0.57，0.30-1.09）和严重产后出血风险（aRR = 0.65，0.15-2.90）未观察到差异。在476名接种NVX-CoV2373的妇女及其匹配的1497名妊娠期间接种BNT162b2的妇女样本中，早产风险（aRR = 1.01，0.75-1.34）、先天性结构异常风险（aRR = 0.74，0.42-1.29）和严重产后出血风险（aRR = 0.45，0.10-1.97）无显著差异。
结论：妊娠期间接种NVX-CoV2373与接种BNT162b2或未接种COVID-19疫苗的妇女相比，早产、先天性结构异常和严重产后出血的风险在统计学上无差异，这进一步证实了NVX-CoV2373以及COVID-19疫苗在产前的安全性。
针对冠状病毒病2019（COVID-19）的疫苗自2020年12月起已可用。严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）大流行已在全球造成数百万人死亡，因此疫苗开发对于避免COVID-19严重后果至关重要。建议孕妇接种COVID-19疫苗以减轻严重的SARS-CoV-2感染，该感染与显著的孕产妇发病和死亡相关。
接种疫苗对孕妇至关重要，可预防可能导致母胎发病和死亡的传染病。在COVID-19疫苗初始开发阶段，妊娠是临床试验的排除标准。这导致关于COVID-19疫苗在孕妇中的有效性和安全性的数据有限，推迟了对孕妇接种疫苗的建议。尽管孕妇罹患重症COVID-19的风险增加且推荐妊娠期间接种疫苗，但与非孕妇相比，孕妇的COVID-19免疫接种率较低。
妊娠期间接种COVID-19疫苗已被证明能有效预防孕妇SARS-CoV-2感染，且不会增加不良母胎结局（如死产、早产和新生儿重症监护病房入住）的风险。妊娠期间接种mRNA COVID-19疫苗后，未观察到孕妇和新生儿不良结局风险增加。多项研究表明，妊娠期间接种COVID-19疫苗可能降低死产和早产的风险。
NVX-CoV2373是一种单价蛋白基SARS-CoV-2疫苗，含有来自祖先Wuhan-Hu-1株的重组刺突蛋白和皂苷基佐剂（Matrix-M），在临床试验中显示出对COVID-19的高效力，与BNT162b2相比，其对SARS-CoV-2感染具有相当的真实世界有效性。NVX-CoV2373于2022年2月14日在韩国上市。鉴于妊娠期接种NVX-CoV2373后结局数据有限，本研究利用全国性数据库评估韩国妇女妊娠期间接种NVX-CoV2373疫苗在早产、先天性结构异常和严重产后出血方面的安全性。
方法
数据
本研究使用韩国疾病控制预防机构-COVID19-国民健康保险服务（K-COV-N）队列数据。该数据库是通过将国民健康保险系统（NHIS）的数据与政府关于COVID-19感染和疫苗接种的记录相连接而建立的。NHIS数据中包含韩国普通人群所有必要的产前保健服务，以及人口学、健康检查、医疗干预和诊断（包括妊娠）的详细信息。K-COV-N数据库提供实验室确诊的SARS-CoV-2感染和所有COVID-19疫苗接种的个体数据。
使用妊娠（以“O”开头）的国际疾病分类第10版（ICD-10）代码与孕早期产科超声（T1US）治疗代码的同时存在，来识别20-49岁的孕妇。由于NHIS数据不包含孕周信息，我们通过从首次T1US日期减去42天来计算末次月经日期（LMP），即妊娠开始日期。在韩国，NHIS覆盖孕11周内的两次T1US，首次T1US通常在孕约6周时进行，符合产前护理标准。
我们评估了三个互斥的孕妇组：（1）仅接种NVX-CoV2373者；（2）妊娠期间未接种任何COVID-19疫苗（未接种组）；（3）妊娠期间仅接种BNT162b2者。随后我们创建了两个不同的匹配孕妇队列：（1）妊娠期间仅接种NVX-CoV2373（NVX-CoV2373组）或未接种任何COVID-19疫苗（未接种组）；（2）妊娠期间仅接种NVX-CoV2373或仅接种BNT162b2（BNT162b2组）。接种了NVX-CoV2373或BNT162b2以外COVID-19疫苗或混合接种的孕妇被排除在分析之外。每个队列进一步限制为排除孕早期有SARS-CoV-2感染证据者。最终分析数据集仅纳入有活产记录者，以评估早产、先天性结构异常和严重产后出血的结局。
妊娠期间COVID-19疫苗暴露
根据COVID-19疫苗接种登记数据，确定在妊娠期间接种NVX-CoV2373的妇女，妊娠期定义为LMP至妊娠结局日期或根据所接种COVID-19疫苗类型、接种日期和免疫剂次确定的最后观察日期。分析中仅纳入在妊娠期间仅接受单剂或同源系列NVX-CoV2373疫苗的暴露组。未接种比较组定义为在LMP至相应出生日期之间无COVID-19疫苗接种记录者。对于NVX-CoV2373与BNT162b2的比较，我们将妊娠期间在LMP至妊娠结局日期或最后观察日期之间仅接受单剂或同源系列BNT162b2者作为对照组。对于先天性结构异常分析，产前COVID-19疫苗暴露的定义仅限于孕早期或孕中期接种。
关注的妊娠结局
根据在现有数据中准确识别病例的能力选择妊娠和围产期结局，并根据诊断代码或诊断与治疗代码的组合进行定义（表，补充数字内容1，https://links.lww.com/INF/G762）。例如，早产根据相应诊断代码（母体数据中为“O601”、“O4211”，新生儿数据中为“P072”、“P073”）的存在来识别。关注的新生儿结局包括先天性结构异常和早产。EUROCAT网络（https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat）列出了用于描述新生儿先天性结构缺陷的ICD-10代码。染色体异常代码或胎儿先天性畸形的母体诊断代码（“O35”）不包括在内。EUROCAT指南将轻微异常（如先天性扁平足（Q665）、鞍鼻（Q189）和长头畸形（Q672））描述为对个体功能或健康无显著影响者。染色体非整倍体（Q90-Q92、Q93、Q96-Q99）被排除在先天性结构异常结局之外，因为这些情况不太可能由妊娠期暴露引起。使用多胎妊娠中首次登记的出生信息。严重产后出血被确定为诊断代码（O72.0-O72.3）与输血治疗代码（X1001、X1002、X2021、X2022、X2031、X2032、X2091、X2092、X2111、X2112、X6001、X6002、X6006、X9006和X9007）同时存在。由于本研究的主要目的是表征NVX-CoV2373在妊娠背景下的安全性特征，因此未评估为一般COVID-19疫苗安全监测定义的特殊关注不良事件。
统计分析
为了比较NVX-CoV2373组和未接种组的孕妇，后者作为参考组。NVX-CoV2373接种者与未接种对照按1:4比例匹配，基于反映妊娠期间接种NVX-CoV2373倾向的倾向性评分。倾向性评分基于年龄、居住地区（是否首尔首都圈）、就业、收入、残疾、孕前肥胖、吸烟、产科合并症指数、未产、多胎妊娠以及6个月内既往SARS-CoV-2感染等因素构建，并对受孕月份进行精确匹配。匹配采用无放回的贪婪最近邻匹配法，基于倾向性评分，同时对LMP的日历年月进行精确匹配约束。对于NVX-CoV2373组与BNT162b2组之间的比较分析，采用与上述相同的方法完成倾向性评分匹配（PSM），并增加了基于受孕月份和接种月份的精确匹配；然而，妊娠期接种时间（孕周）未作为匹配过程中的分类变量。匹配组之间的协变量平衡通过绝对标准化差（aSD）评估，计算为两组间均值差除以两组合并标准差。aSD值大于0.1表示组间不平衡。
人口学和临床特征以连续变量的均值±标准差（SD）和分类变量的数量及百分比表示。使用对数二项回归模型估算每个队列中早产、先天性结构异常和严重产后出血的调整风险比（aRR）及相应的95%置信区间（95% CIs），将NVX-CoV2373接种者与相应比较组进行比较。对于先天性结构异常分析，暴露组仅纳入在孕早期或孕中期接种NVX-CoV2373者。在比较NVX-CoV2373组与BNT162b2组时，对照组为在孕早期或孕中期接种BNT-162b2疫苗者。所有统计分析均使用SAS?软件（版本9.4；SAS Institute, Cary, NC）进行。
本研究经韩国大学机构审查委员会批准（编号：KUIRB-2022-0165-01）。
结果
共识别出2022年2月1日至2022年12月31日期间妊娠期（孕20-42周）的174,721名孕妇（图1）。排除孕早期有SARS-CoV-2感染记录以及妊娠未导致活产者后，未接种组有77,766名孕妇，NVX-CoV2373组有508名，BNT162b2组有2567名。
打开多媒体模态
图1。
打开多媒体模态
研究人群的选择流程。
观察期内共有78,274名活产孕妇符合所有纳入和排除标准，她们在妊娠期间未接种任何COVID-19疫苗（n = 77,766）或接种了单剂或同源系列NVX-CoV2373（n = 508，0.6%）。NVX-CoV2373组年龄稍大（平均年龄33.6岁 [SD = 4.1] vs. 32.3岁 [SD = 4.3]）、有工作（49.2% vs. 44.7%）、收入较高（最富裕四分位数27.7% vs. 22.0%）、有登记残疾（1.2% vs. 0.4%）且在夏季受孕（55.7% vs. 35.8%）（表，补充数字内容2，https://links.lww.com/INF/G762）。NVX-CoV2373接种者居住在首尔首都圈以外的可能性较低（39.6% vs. 48.0%），6个月内报告SARS-CoV-2感染的可能性较低（1.0% vs. 2.4%）。
观察期内共有3075名活产孕妇符合所有纳入和排除标准，她们在妊娠期间仅接种BNT162b2（n = 2567，83.5%）或单剂或同源系列NVX-CoV2373（n = 508，16.5%）。与BNT-162b2组相比，NVX-CoV2373组年龄稍大（平均年龄33.6岁 [SD = 4.1] vs. 32.5岁 [SD = 4.7]）、收入较高（最富裕四分位数27.7% vs. 23.4%）且在夏季受孕（55.7% vs. 32.9%）（表，补充数字内容2，https://links.lww.com/INF/G762）。
NVX-CoV2373组与妊娠期间未接种比较组
PSM后，484名妊娠期间接种NVX-CoV2373的妇女与1930名未接种对照匹配，组间人口学和临床特征平衡（表1）。在匹配的NVX-CoV2373接种者与其未接种对照组中，早产（11.0% vs. 11.7%）、先天性结构异常（4.4% vs. 7.7%）和严重产后出血（0.4% vs. 0.6%）的粗发生率在匹配的未接种对照组中更高（图2）。经校正后，暴露于NVX-CoV2373者与未接种对照组相比，早产（aRR = 0.95，95% CI：0.75–1.21）、先天性结构异常（aRR = 0.57，95% CI：0.30–1.09）和严重产后出血（aRR = 0.65，95% CI：0.15–2.90）的风险均无显著差异。

表1. NVX-CoV2373组孕妇与其匹配的未接种组及BNT-162b2组对照的特征比较

| 变量 | NVX-CoV2373 vs 未接种 | | | NVX-CoV2373 vs BNT-162b2 | | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| | NVX-CoV2373 n (%) | 未接种 n (%) | aSD? | NVX-CoV2373 n (%) | BNT-162b2 n (%) | aSD |
| N | 484 | 1930 | | 476 | 1497 | |
| 年龄（岁），均值（SD） | 33.7 (4.1) | 33.5 (4.2) | 0.03 | 33.6 (4.0) | 33.3 (4.5) | 0.06 |
| 居住于首尔首都圈以外* | 188 (38.9) | 724 (37.5) | 0.03 | 187 (39.3) | 567 (37.9) | 0.03 |
| 在职 | 232 (47.9) | 949 (49.2) | 0.03 | 226 (47.5) | 707 (47.2) | 0.01 |
| 相对收入? | | | | | | |
| 1Q | 55 (11.4) | 209 (10.8) | 0.01 | 55 (11.6) | 194 (13.0) | 0.05 |
| 2Q | 104 (21.5) | 440 (22.8) | | 103 (21.6) | 351 (23.5) | |
| 3Q | 190 (39.3) | 760 (39.4) | | 190 (39.9) | 552 (36.9) | |
| 4Q | 134 (27.7) | 520 (26.9) | | 127 (26.7) | 395 (26.4) | |
| 残疾登记 | 6 (1.2) | 20 (1.0) | 0.02 | 6 (1.3) | 18 (1.2) | 0.01 |
| 孕前肥胖（BMI≥30 kg/m2） | 6 (1.2) | 16 (0.8) | 0.04 | 6 (1.3) | 22 (1.5) | 0.02 |
| 孕前吸烟 | 6 (1.2) | 12 (0.6) | 0.05 | 6 (1.3) | 15 (1.0) | 0.02 |
| 孕前贫血（Hb <12 g/dL） | 17 (3.5) | 51 (2.6) | 0.05 | 17 (3.6) | 49 (3.3) | 0.02 |
| 多胎妊娠 | 35 (7.3) | 128 (6.6) | 0.02 | 35 (7.4) | 96 (6.4) | 0.04 |
| 未产次 | 340 (70.3) | 1347 (69.8) | 0.01 | 332 (69.8) | 1021 (68.2) | 0.03 |
| 受孕前6个月内SARS-CoV-2感染 | 5 (1.0) | 17 (0.9) | 0.01 | 5 (1.1) | 12 (0.8) | 0.03 |
| 受孕季节 | | | | | | |
| 春季（3–5月） | 22 (4.6) | 88 (4.6) | 0.01 | 19 (4.0) | 41 (2.7) | 0.13 |
| 夏季（6–8月） | 267 (55.2) | 1068 (55.3) | | 263 (55.3) | 727 (48.6) | |
| 秋季（9–11月） | 127 (26.2) | 508 (26.3) | | 127 (26.7) | 494 (33.0) | |
| 冬季（12–2月） | 68 (14.1) | 266 (13.8) | | 67 (14.1) | 235 (15.7) | |

*韩国的首尔首都圈包括首尔、仁川广域市和京畿道。
?收入按医疗补助受益者（无/最低收入）分类，然后按10%–40%、>40%–60%、>60%–80%和>80%–100%分为四分位。
BNT-162b2组，孕期仅接种BNT-162b2的孕妇；NVX-CoV2373组，孕期仅接种NVX-CoV2373的孕妇；未接种组，孕期未接种任何COVID-19疫苗的孕妇。

打开多媒体模态
图2.
打开多媒体模态
NVX-CoV2373组孕妇与其匹配的未接种组对照的不良分娩结局频率及校正后风险比。NVX-CoV2373组，孕期仅接种NVX-CoV2373的孕妇；未接种组，孕期未接种任何COVID-19疫苗的孕妇。a 仅纳入在妊娠早期或中期接种NVX-CoV2373者（n = 226）及其匹配的未接种对照（n = 895）进行先天性结构异常分析。b 风险比校正了年龄、收入、就业、残疾、肥胖、当前吸烟、居住地、产科合并症指数、受孕前6个月内SARS-CoV-2感染史及估计受孕季节。

NVX-CoV2373组与孕期BNT-162b2疫苗接种对照组比较

经PSM后，NVX-CoV2373组476名女性与1497名BNT-162b2对照匹配（表1）。除受孕季节外，两组间的人口学和临床特征均衡。在匹配的NVX-CoV2373接种者与BNT-162b2对照组中，早产（11.1% vs. 11.4%）、结构异常（5.5% vs. 7.4%）和严重产后出血（0.4% vs. 0.9%）的粗发生率在后者中更高（图3）。暴露于NVX-CoV2373者与BNT-162b2组相比，早产（aRR = 1.01，95% CI：0.75–1.34）、先天性结构异常（aRR = 0.74，95% CI：0.42–1.29）和严重产后出血（aRR = 0.45，95% CI：0.10–1.97）的风险均无显著差异。

打开多媒体模态
图3.
打开多媒体模态
NVX-CoV2373组孕妇与其匹配的BNT-162b2组对照的不良分娩结局频率及校正后风险比。BNT-162b2组，孕期仅接种BNT-162b2的孕妇；NVX-CoV2373组，孕期仅接种NVX-CoV2373的孕妇。a 仅纳入在妊娠早期或中期接种NVX-CoV2373（n = 225）或BNT-162b2（n = 837）者进行先天性结构异常分析。b 风险比校正了年龄、收入、就业、残疾、肥胖、当前吸烟、居住地、产科合并症指数、受孕前6个月内SARS-CoV-2感染史及估计受孕季节。

讨论

本研究通过将孕产妇和新生儿结局与未接种妊娠及仅接种BNT-162b2的妊娠进行比较，首次提供了NVX-CoV2373孕期接种安全性的实证真实世界证据。我们的研究结果表明，孕期暴露于NVX-CoV2373可能不会增加早产、先天性结构异常和严重产后出血等不良孕产妇或新生儿结局的风险。

关于腺病毒载体和蛋白亚单位佐剂疫苗在孕期的安全性研究很少。本研究中，NVX-CoV2373与mRNA疫苗在产前接种后不良分娩结局风险相当。在一项mRNA疫苗接种的荟萃分析中，与未接种COVID-19疫苗相比，早产的OR为0.90（95% CI：0.66–1.23）。12 在一项采用同胞匹配分析的人群队列研究中，13 妊娠早期暴露于COVID-19疫苗的婴儿总体主要先天性异常患病率为0.91（95% CI：0.77–1.07）。我们此前的研究表明，孕期接种任何COVID-19疫苗的女性与保持未接种的女性之间，主要先天性异常风险无差异。14

在本研究中，与未接种对照相比，孕期接种NVX-CoV2373的韩国女性更有可能是年龄较大、在职、收入水平较高，并在夏季受孕。这些人口学差异可能反映了受社会经济和季节因素影响的疫苗接种可及性和接种趋势。同样，在比较NVX-CoV2373组和BNT-162b2组女性时，NVX-CoV2373接种者年龄更大，家庭收入更高。

本研究的优势包括使用国家人群数据库和PSM以减少混杂并增强研究结果的有效性。此外，还与未接种组和BNT-162b2接种组进行了比较。后者有助于解决与未接种人群（其人口学和就医行为存在重要差异）进行比较时可能出现的潜在未测量混杂。然而，我们研究结果的解释受到若干限制。首先，NVX-CoV2373接种者数量相对较少，限制了检测罕见不良结局的统计效能。其次，本研究的观察性特征引入了潜在未控制和残余混杂，尽管我们努力校正了人口学和临床特征差异。第三，我们对早产风险的评估将疫苗接种视为时间固定暴露，在比较接种和未接种孕妇时易受永恒人时偏倚影响。15–17 由于孕期接种的女性在接种后发生早产的时间更少，这种偏倚会产生更强的表观保护性关联，正如Zhang等人和Vazquez-Benitez等人所证明的。15,17 由于发表时数据已无法访问，无法纳入时变分析或量化偏倚程度。因此，比较接种与未接种的早产估计值应在此背景下解读，并视为探索性结果。第四，本研究未评估所有孕产妇和新生儿结局；仅比较了早产、先天性结构异常和严重产后出血。第五，使用单一诊断代码识别先天性结构异常可能捕获到疑似诊断，这可以解释本研究中未接种组粗发生率高于某些基于注册的研究。这种方法在既往研究中已被用于识别先天性异常病例，观察到的结果与要求同一事件有超过1条记录诊断的敏感性分析一致。18,19 最后，本研究未评估婴儿长期结局，这仍是未来研究的关键领域。

总之，我们的研究结果提供了有利的证据，表明NVX-CoV2373孕期接种的安全性。NVX-CoV2373与BNT-162b2接种者之间未观察到风险差异，为将NVX-CoV2373作为妊娠个体的一种选择提供了信心。需要持续监测和更大规模的研究来进一步验证这些结果，并确保COVID-19疫苗在孕期的安全性。

致谢
本研究使用了韩国疾病控制预防机构（KDCA）和国民健康保险服务数据库进行政策和学术研究（KDCA-NHIS-2023-1-494）。本研究的结论与本机构无关。