《Frontiers in Neurology》：Cortical thinning and altered directed connectivity in Parkinson’s disease: a cortical thickness–guided voxel-wise granger causality study
编辑推荐：
摘要专业翻译
背景： 帕金森病（Parkinson's disease, PD）同时涉及区域性皮质退行性变和全脑网络功能障碍。本研究旨在探讨PD中表现出结构异常的皮质区域是否也存在定向连接的改变。
方法： 研究人员纳入了62例PD患者和46例健康对照者，均接受
摘要专业翻译
背景： 帕金森病（Parkinson's disease, PD）同时涉及区域性皮质退行性变和全脑网络功能障碍。本研究旨在探讨PD中表现出结构异常的皮质区域是否也存在定向连接的改变。
方法： 研究人员纳入了62例PD患者和46例健康对照者，均接受结构磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, fMRI）。采用FreeSurfer软件分析全脑皮质厚度。将显示显著皮质变薄的区域作为种子区，进行体素级格兰杰因果分析（Granger causality analysis, GCA）。采用偏相关分析检验影像学指标与蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分之间的关联。
结果： 与健康对照相比，PD患者在右侧内侧额上回（right medial superior frontal gyrus, SFGmed.R）和右侧中央前回（right precentral gyrus, PreCG.R）表现出显著降低的皮质厚度，未发现任何区域显示皮质厚度显著增加。与对照组相比，PD患者表现出从SFGmed.R至左侧颞下回以及从PreCG.R至距状裂/内侧视觉皮层的GCA增加，而从PreCG.R至左侧缘上回以及从右侧颞上回和左侧嗅觉相关区域至PreCG.R的GCA降低。在校正年龄、性别和受教育程度后，SFGmed.R皮质厚度与MoCA评分呈正相关，且该关联在七项探索性相关分析的Bonferroni校正后仍具有统计学显著性（偏Spearman's ρ = 0.847，p < 0.001）。其余影像学指标与MoCA评分之间的关联均未达到校正后的显著性阈值。
结论： PD患者额叶执行和运动区域的皮质变薄伴随着与广泛分布的感觉和联合区域之间定向相互作用的改变。内侧额上回皮质厚度也可能与整体认知表现相关。
论文解读文章
一、研究背景与科学问题
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，其临床诊断虽主要基于运动症状，但已被广泛认为是一种累及运动和非运动系统的多系统疾病。从神经病理学角度看，PD相关的α-突触核蛋白病理不仅局限于黑质纹状体多巴胺能系统，还可涉及嗅觉、脑干、边缘系统及新皮层区域。结构磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）研究已证实PD患者存在额叶、颞叶、顶叶、枕叶及感觉运动区的皮质变薄，但各研究间的空间分布结果不一致，一项基于坐标的荟萃分析发现皮质厚度异常的收敛性有限，提示单纯依靠皮质形态学可能无法全面捕捉疾病相关的神经改变，需要结合网络层面的信息来解读区域性结构发现。
既往功能连接研究多基于血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）信号的时间相关性，反映的是统计依赖性而非区域间相互影响的方向性。这一区别在PD中尤为重要，因为皮层-基底节-丘脑-皮层环路及广泛分布的感觉-联合系统的通讯紊乱可能不仅涉及耦合强度的变化，还涉及信息流方向的异常。格兰杰因果分析（Granger causality analysis, GCA）能够刻画神经时间序列之间的方向性关系。然而，结构脆弱的皮质区域是否同时表现出与这些广泛分布系统之间定向相互作用的改变，此前尚不清楚。
二、研究设计与技术方法
本研究为横断面研究，遵循STROBE指南，经十堰太和医院伦理委员会批准。研究人员于2023年12月至2025年10月期间连续招募了62例临床确诊的PD患者（来自十堰太和医院神经内科住院部）和46例健康对照者（来自当地社区及医院体检中心）。所有患者均由两名资深神经内科医生依据中华医学会神经病学分会制定的中国PD诊断标准独立诊断。健康对照者无神经系统或重大精神疾病史。所有参与者均完成人口学信息采集、临床评估及MRI扫描。认知功能采用蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）量表评定。
研究采用的主要关键技术方法包括：其一，基于FreeSurfer 7.2.0的全脑顶点级皮质厚度分析，通过一般线性模型比较PD组与健康对照组的皮质厚度差异，以年龄、性别和受教育程度为协变量，采用簇级家族误差（family-wise error, FWE）校正；其二，基于RESTplus/SPM12的静息态fMRI预处理及体素级GCA，将皮质厚度分析中显著变薄的脑区定义为种子区，分别进行种子区至体素和体素至种子区的双向GCA分析，组间比较采用双样本t检验，以高斯随机场（Gaussian random field, GRF）校正控制多重比较；其三，采用偏相关分析检验影像学指标与MoCA评分的关联，并施加Bonferroni校正。
三、研究结果
3.1 人口学与临床特征
共纳入108名参与者，其中PD患者62例、健康对照46例。两组在性别分布（χ2 = 0.256，p = 0.698）、年龄（PD：63.2 ± 8.2岁；HC：61.0 ± 3.9岁；t = 1.692，p = 0.094）和受教育程度（两组均为3（2–4）；Z = ?0.307，p = 0.759）方面均无显著差异。PD患者的MoCA评分显著低于健康对照（20.5（12–23）vs. 27（27–28）；Z = ?7.699，p < 0.001）。PD组中位病程为2.5（2–5）年，中位Hoehn–Yahr（H&Y）分期为1.5（1–2）。
3.2 皮质厚度改变
全脑顶点级皮质厚度分析在校正年龄、性别和受教育程度后显示，与健康对照相比，PD患者在右侧内侧额上回（SFGmed.R）（峰值MNI坐标：22, 45, 1；峰值统计量4.75；簇大小382；簇级pFWE < 0.001）和右侧中央前回（PreCG.R）（峰值MNI坐标：38, ?2, 34；峰值统计量3.70；簇大小202；簇级pFWE = 0.012）表现出显著降低的皮质厚度。未发现任何区域显示PD患者皮质厚度显著大于健康对照。基于上述发现，SFGmed.R和PreCG.R被定义为结构异常种子区，用于后续体素级GCA。
3.3 体素级格兰杰因果分析
3.3.1 SFGmed.R的种子区至体素GCA
以SFGmed.R为种子区的种子区至体素GCA分析发现，与健康对照相比，PD患者从SFGmed.R至左侧颞下回（ITG.L）的GCA显著增加（峰值MNI坐标：?42, ?45, ?18；峰值T = 4.9316；簇大小1,417；GRF校正p < 0.05）。
3.3.2 PreCG.R的种子区至体素GCA
以PreCG.R为种子区的种子区至体素GCA分析发现两组间存在显著差异。与健康对照相比，PD患者从PreCG.R至左侧距状裂皮层/内侧视觉皮层（CAL.L）的GCA显著增加（峰值MNI坐标：3, ?84, 9；峰值T = 3.6210；簇大小426；GRF校正p < 0.05），而从PreCG.R至左侧缘上回（SMG.L）的GCA显著降低（峰值MNI坐标：?21, ?45, 39；峰值T = ?4.2245；簇大小750；GRF校正p < 0.05）。
3.3.3 PreCG.R的体素至种子区GCA
以PreCG.R为种子区的体素至种子区GCA分析发现，与健康对照相比，PD患者从右侧颞上回（STG.R）（峰值MNI坐标：39, 12, ?18；峰值T = ?3.7552；簇大小637；GRF校正p < 0.05）和左侧嗅觉相关区域（OLF.L）（峰值MNI坐标：?21, 3, ?15；峰值T = ?4.1893；簇大小505；GRF校正p < 0.05）至PreCG.R的GCA显著降低。
3.3.4 与临床症状的关联
在七项探索性影像学-MoCA相关分析的Bonferroni校正后（校正显著性阈值p < 0.0071），偏Spearman秩相关分析显示，在校正年龄、性别和受教育程度后，PD组SFGmed.R皮质厚度与MoCA评分之间存在显著正相关（偏Spearman's ρ = 0.847，p < 0.001）。SFGmed.R皮质厚度越大，整体认知表现越好。其余影像学指标与MoCA评分之间均未达到Bonferroni校正后的显著性阈值。
四、讨论与结论
研究人员指出，本研究的主要贡献在于将皮质形态学与方向敏感的有效连接分析相结合。首先，通过全脑皮质厚度分析而非先验选择种子区来识别结构脆弱的皮质区域；其次，利用这些结构定义的区域刻画双向体素级GCA模式；第三，所识别的定向改变涉及运动、视觉、颞叶、顶叶和嗅觉相关系统，提示PD的皮质脆弱性可能与更广泛的多系统网络重组相关；最后，SFGmed.R皮质厚度与MoCA评分的关联为额叶皮质区域的结构完整性与整体认知表现之间的联系提供了初步证据。
研究人员在讨论中强调，PD的皮质变薄不应仅被解释为局部结构异常。基于连接组学的证据表明，神经退行性变可能受结构和功能脑网络组织的约束。既往定向连接研究也证实了PD信息流方向的异常，例如Shan等人应用体素级GCA发现PD患者从右侧中央前回至右侧尾状核的有效连接降低，与本研究中PreCG.R作为异常定向通讯重要节点的发现相互印证。对于SFGmed.R至ITG.L的GCA增加，研究人员认为可能反映代偿性募集、适应不良性过度耦合或网络兴奋性改变，但不应被解释为确定的功能代偿。PreCG.R至距状裂皮层GCA增加可能反映PD中视觉-运动整合的改变，而PreCG.R至SMG.L的GCA降低可能提示运动-顶叶信息流的减弱。STG.R和OLF.L至PreCG.R的GCA降低则支持运动皮层功能障碍嵌入更广泛的多感觉和非运动网络紊乱的观点。
研究人员在结论部分指出，本研究证明PD患者在右侧内侧额上回和右侧中央前回表现出皮质变薄，且这些结构异常区域与颞叶、视觉、顶叶和嗅觉相关区域之间表现出改变的定向有效连接。这些发现提示PD相关的皮质结构异常并非孤立的区域性改变，而是可能嵌入涉及运动和非运动系统的更广泛的定向网络功能障碍之中。这一结构-有效连接框架可能为PD的神经网络基础提供额外见解，并为疾病异质性和影像生物标志物的未来研究提供参考。
研究人员同时承认了多项局限性：横断面设计无法确定皮质变薄、定向连接改变与认知衰退之间的时间关系；GCA虽可刻画BOLD时间序列间的方向性可预测性，但不等同于直接的神经因果关系，且可能受时间分辨率和区域血流动力学变异的影响；病程和H&Y分期未纳入影像分析的协变量；MoCA是唯一的认知测量工具，未直接评估视觉、嗅觉、步态等领域特异性功能；皮质簇从同一研究样本中识别并用作GCA种子区和临床相关分析感兴趣区，可能引入选择偏倚并高估效应量；单中心样本（含住院PD患者）可能限制推广性。研究人员强调，独立复制、纵向随访、领域特异性行为评估和外部定义的感兴趣区是确证这些发现稳健性和临床相关性的必要条件。
