黑质致密部边缘亚区神经黑色素敏感MRI体积与早期帕金森病纹状体多巴胺能功能的相关性研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Subregional neuromelanin-sensitive MRI of the substantia nigra is associated with striatal dopaminergic function in early-stage Parkinson's disease

　　

神经黑色素敏感磁共振成像（NM-MRI）能够无辐射评估帕金森病（PD）黑质多巴胺能完整性，但其与纹状体多巴胺能功能的定量关系尚未充分建立。因此，研究人员探讨了NM-MRI衍生的黑质致密部（SNpc）体积是否与早期PD中由¹⁸F-FP-CIT正电子发射断层扫描（PET）测得的纹状体多巴胺转运体可用性相关。在这项回顾性研究中，研究人员筛选了2021年10月至2023年5月期间同时接受NM-MRI和¹⁸F-FP-CIT PET的连续早期PD患者，并排除扫描间隔超过90天的患者。定量NM-MRI衍生的SNpc联合、边缘和感觉运动亚区体积，并以腹侧和背侧纹状体特定结合比（SBRs）、纹状体平均标准化摄取值（SUV_mean）、纹状体体积和总多巴胺转运体活性（TDA）评估纹状体多巴胺能功能。采用纳入亚区体积、年龄和性别的单变量和多变量线性回归模型，将SNpc亚区体积与PET指标相关联。在136例患者（平均年龄67.5±9.0岁；81例男性[59.6%]）中，边缘亚区与所有¹⁸F-FP-CIT PET指标关联最强，对腹侧纹状体SBR（R²=0.276，p<0.001）和背侧纹状体SBR（R²=0.225，p<0.001）解释力最大。纳入边缘亚区体积、年龄和性别的多变量模型对腹侧和背侧纹状体SBR的校正R²分别为0.472和0.318，边缘亚区体积在两个模型中仍独立相关（p<0.001）。在重复5折交叉验证中，这些模型的交叉验证R²分别为0.449和0.287，高于基于全SNpc体积的相应模型。这些发现提示，NM-MRI上的SNpc边缘亚区体积与早期PD纹状体多巴胺能功能相关，支持NM-MRI作为多巴胺转运体PET的无辐射补充手段。

研究背景：帕金森病（PD）是以运动迟缓、强直和静止性震颤为主要表现的进行性神经系统疾病，其病理基础为黑质（SN）多巴胺能神经元退变。多巴胺能成像在PD诊断评估中具有核心作用，其中¹⁸F-FP-CIT正电子发射断层扫描（PET）可高敏感、高特异性地显示突触前多巴胺转运体可用性，用于临床不确定病例中黑质纹状体退变的确认。但¹⁸F-FP-CIT PET存在辐射暴露、成本较高以及放射性药物生产和核医学专业基础设施要求等限制。因此，开发无创、广泛可及的磁共振成像（MRI）替代方法以估计多巴胺能功能，尤其用于早期疾病检测，具有临床价值。NM-MRI可无创评估PD多巴胺能神经元丢失；神经黑色素（NM）是SNpc多巴胺能神经元中的色素，通过顺磁性结合铁产生MRI对比，NM信号随神经元退变而减弱，可作为疾病进展的结构相关指标。NM-MRI可将SNpc分为联合、边缘和感觉运动三个功能亚区，各亚区连接特定纹状体区域。既往NM-MRI与多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描研究多基于全SNpc测量，而SNpc亚区退变速率可能不同，全区域测量可能稀释黑质结构与纹状体多巴胺能功能的关系；基于PET尤其¹⁸F-FP-CIT的分析仍有限，尚无研究系统检查早期PD中SNpc亚区NM-MRI体积与PET多巴胺活性的定量关联。建立结构-功能相关有助于发展可补充功能PET的MRI影像生物标志物，尤其适用于核医学可及性有限的环境。本研究旨在探讨早期PD中SNpc亚区NM-MRI体积是否与¹⁸F-FP-CIT PET评估的纹状体多巴胺能功能相关。研究得出：边缘亚区体积与纹状体多巴胺能功能相关，多变量模型具有中等解释力，支持NM-MRI作为多巴胺转运体PET的无辐射补充手段。

关键技术方法（≤250字）：研究人员在Samsung Medical Center单中心三级医疗中心回顾性纳入2021年10月至2023年5月连续早期PD患者，最终136例同时具备NM-MRI和¹⁸F-FP-CIT PET且间隔≤90天；另纳入同机构两个独立补充队列：NM-MRI队列357例用于亚区体积比较，¹⁸F-FP-CIT PET队列197例用于纹状体多巴胺转运体结合区域分布比较，均含早期PD与疾病对照。采用3-T MRI获取3D T1加权和3D多回波梯度回波NM敏感图像；经预处理、配准和分割，以中脑导水管周围灰质（PAG）锚定阈值量化SNpc及联合、边缘、感觉运动亚区体积，并按颅内体积归一化×10⁴。PET定量纹状体体积、SUV_mean、TDA及腹侧/背侧纹状体SBR等。统计采用单变量和多变量线性回归、5折重复100次交叉验证及Benjamini-Hochberg错误发现率校正。

研究结果：
3.1 基线特征：共筛查194例早期PD患者，58例因两种影像间隔超过90天被排除，最终136例入选。平均年龄67.5±9.0岁，男性81例（59.6%），病程20.1±15.1个月，Hoehn and Yahr评分1.6±0.5，MDS-UPDRS Part III评分17.3±9.2；MRI与PET间隔?6.2±32.2天。NM-MRI中边缘亚区体积最大（0.48±0.14），感觉运动亚区0.44±0.12，联合亚区0.32±0.14；纹状体SUV_mean为3.96±0.65，纹状体体积39.83±8.27 cm³，TDA为159.96±49.39；腹侧纹状体SBR为3.18±0.97，背侧纹状体SBR为2.07±0.68。
3.2 NM-MRI上SNpc亚区体积与纹状体¹⁸F-FP-CIT PET指标的关联：三个SNpc亚区均与多个PET指标显著相关且强度不同；边缘亚区与所有PET指标关联最强，对腹侧纹状体SBR解释力最大（R²=0.276，p<0.001），其次为背侧纹状体SBR（R²=0.225，p<0.001）和TDA（R²=0.163，p<0.001），对纹状体体积（R²=0.135）和SUV_mean（R²=0.085）亦显著但解释力较低；感觉运动和联合亚区关联较弱，R²为0.036至0.109。基于此，腹侧和背侧纹状体SBR被选为后续多变量模型主要结局。
3.3 年龄和性别对纹状体SBR及SNpc亚区体积的影响：年龄与腹侧纹状体SBR负相关（β=?0.059，R²=0.299，p<0.001），女性腹侧纹状体SBR高于男性（β=0.795，R²=0.164，p<0.001）；背侧纹状体呈相似模式。年龄与SNpc亚区体积负相关，边缘亚区关联最强（β=?0.005，R²=0.126，p<0.001），联合亚区次之（β=?0.004，R²=0.059，p=0.004），感觉运动亚区呈年龄相关下降趋势但未达显著（p=0.091）。女性边缘和联合亚区体积显著大于男性，感觉运动亚区无显著性别差异。
3.4 腹侧和背侧纹状体SBR的多变量模型：纳入边缘亚区体积、年龄和性别的模型对腹侧纹状体SBR的校正R²为0.472，边缘亚区体积（β=2.23）、年龄（β=?0.043）和性别（女性β=0.506）均独立相关；对背侧纹状体SBR的校正R²为0.318，边缘亚区体积（β=1.60）、年龄（β=?0.022）和性别（β=0.250）均独立相关。重复5折交叉验证中，腹侧和背侧模型的交叉验证R²分别为0.449和0.287，平均绝对误差（MAE）为0.558和0.436，均方根误差（RMSE）为0.716和0.568。与仅含边缘亚区体积的模型相比，多变量模型校正R²分别提高0.203和0.099；与仅含年龄和性别的模型相比，加入边缘亚区体积使腹侧校正R²由0.395升至0.472、背侧由0.236升至0.318。
3.5 全SNpc体积与边缘亚区体积比较：边缘亚区体积对腹侧（R²=0.276 vs. 0.155）和背侧纹状体SBR（R²=0.225 vs. 0.149）的解释力高于全SNpc体积；年龄和性别校正后该模式持续（校正R²：腹侧0.472 vs. 0.428；背侧0.318 vs. 0.286），重复5折交叉验证亦持续（交叉验证R²：腹侧0.449 vs. 0.400；背侧0.287 vs. 0.250）。
3.6 SNpc亚区与PET亚区的详细区域分析：纹状体PET亚区中尾状核关联最强，边缘亚区与背侧前部尾状核关联最强（R²=0.284，p<0.001）；壳核亚区效应量较低，边缘亚区与腹侧前部壳核关联最强（R²=0.213，p<0.001）。SNpc亚区体积与纹状体外PET区域关联较弱，R²<0.001至0.1；多数脑干PET区域无显著关联，仅黑质与边缘亚区体积呈弱关联（R²=0.039，p=0.036）。补充队列中，NM-MRI队列早期PD组三个SNpc亚区体积均低于疾病对照；独立¹⁸F-FP-CIT PET队列中，早期PD组各测量区域纹状体多巴胺转运体结合均降低；两队列独立，指标不能直接比较。

讨论部分总结：本研究表明，NM-MRI测量的SNpc亚区体积尤其边缘亚区与早期PD纹状体多巴胺能功能相关；边缘亚区对腹侧和背侧纹状体SBR的R²分别为0.276和0.225，结合年龄和性别后校正R²升至0.472和0.318。既往NM-MRI与多巴胺转运体成像研究多依赖全SNpc感兴趣区，限制解剖特异性；本研究通过亚区体积量化提供更解剖特异的黑质纹状体结构-功能关系，且边缘亚区体积的校正R²和交叉验证R²高于全SNpc体积。边缘亚区与腹侧纹状体SBR的关联符合内侧SNpc至腹侧纹状体投射突出的解剖连接模式。感觉运动SNpc亚区与背侧纹状体SBR关联较弱，可能与突触前多巴胺转运体丢失可先于NM-MRI可见的胞体神经元退变有关，符合轴突病理“dying-back”模式；腹外侧中脑铁浓度较高和信噪比较低也可能降低NM-MRI敏感性。研究人员指出，不应将这些发现解释为边缘区在早期PD中唯一或选择性易损，而应理解为临床呈现时边缘亚区退变已进展至与PET可测多巴胺能丢失相平行，从而呈现更强的结构-功能关联；“平行易损”框架更符合三个SNpc亚区早期均受累但结构丢失与功能PET异常对应程度不同的解释。补充队列显示早期PD组三个SNpc亚区体积和纹状体多巴胺转运体结合均降低，提示临床呈现时结构和功能黑质纹状体受累已广泛存在。临床方面，亚区NM-MRI体积尤其边缘亚区有助于估计早期PD纹状体多巴胺能功能；最佳模型解释方差仍为中等（腹侧校正R²=0.472，交叉验证R²=0.449），提示NM-MRI仅捕获多巴胺能功能障碍部分病理生理，但其无辐射且广泛可用，可作为多巴胺转运体成像的辅助手段，尤其适用于核医学可及性有限或重复PET因成本或辐射暴露不实际时。NM-MRI序列采集时间5 min 10 s，较长采集易受运动障碍患者运动伪影影响，加速MRI重建可能有助于缩短采集并促进临床推广。局限包括：回顾性单中心设计限制外推；采集参数和处理流程跨扫描仪可能产生不同定量结果，需标准化多中心验证；未进行重测成像，无法直接评估亚区体积扫描-再扫描重复性；主要分析无健康对照；横断面设计无法评估NM-MRI–PET关系随疾病进展的纵向变化；边缘亚区和主要结局系在交叉验证前基于全数据集单变量分析选择，交叉验证反映所选模型内部性能而非整个分析过程的独立验证，仍需外部验证。

研究结论（翻译）：对SNpc进行亚区NM-MRI分析，尤其将边缘亚区体积与年龄和性别结合，显示与早期PD腹侧纹状体多巴胺能功能呈中等关联。这些发现提示，NM-MRI可作为无辐射且广泛可及的黑质纹状体完整性测量方法，补充多巴胺转运体PET成像。