《Frontiers in Oncology》：Progressive multifocal leukoencephalopathy, bispecific antibodies, and multiple myeloma: a case report and systematic review of the literature
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背景： 双特异性抗体（BsAbs）已显著改善复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的预后，但伴随 substantial且持续的感染负担，其中包括罕见的进行性多灶性白质脑病（PML）病例。
方法： 研究人员报告了一例接受BsAbs治疗的RRMM患者被诊断为PML
背景： 双特异性抗体（BsAbs）已显著改善复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的预后，但伴随 substantial且持续的感染负担，其中包括罕见的进行性多灶性白质脑病（PML）病例。
方法： 研究人员报告了一例接受BsAbs治疗的RRMM患者被诊断为PML并合并免疫重建炎症综合征（PML-IRIS）的索引病例，并对文献进行系统性回顾，将该病例置于所有已发表的BsAbs治疗多发性骨髓瘤（MM）后发生PML及PML-IRIS的报告中加以阐释。
病例展示： 研究人员报告了一例65岁女性患者，患有三药难治性λ轻链型MM，先后接受抗B细胞膜抗原（BCMA）×CD3双特异性抗体elranatamab以及后续抗GPRC5D×CD3双特异性抗体talquetamab治疗。在talquetamab第二个疗程期间，患者出现快速进展的意识混乱、视觉障碍及全身强直-阵挛性发作。脑脊液（CSF）JC病毒（JCV）聚合酶链反应（PCR）两次检测均为阴性，尽管临床及影像学病程高度提示PML；脑活检确诊为PML-IRIS。尽管停用talquetamab并给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、米氮平及同情性使用nivolumab，患者仅获得短暂的神经系统稳定，在发病2个月后死亡。
结果： 对文献的系统性回顾确定了16个额外来源，描述了29例BsAbs治疗MM后发生PML或PML-IRIS的患者，经全文审查确认均为不同个体，各报告之间无重复。BCMA靶向构建体占涉及药物的绝大多数，talquetamab仅在既往或同时接受BCMA靶向暴露的患者中被涉及。其中两名患者明确记录了PML-IRIS，另有一名患者不能排除。尽管均接受支持性治疗，在具有明确报告结局的患者中，PML归因死亡率高达89%（25/28），包括索引病例。
结论： PML，特别是PML-IRIS，是BsAbs治疗MM中新兴的、可能属于类别水平（class-level）的并发症。临床医生应对BsAbs治疗患者出现的神经系统症状保持低阈值进行神经影像学及脑脊液JCV检测。这些发现应结合BsAbs在这一重度预处理人群中提供的显著临床获益来加以解读。
主体内容总结
1 引言
多发性骨髓瘤（MM）的治疗模式不断演进。双特异性抗体（BsAbs）作为新兴药物通过T细胞与浆细胞表面多种靶抗原（如B细胞膜抗原（BCMA）和G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D））的结合，诱导肿瘤细胞裂解，从而在难治或复发患者中产生持久缓解。已有四种此类药物获批用于重度预处理的RRMM：BCMA×CD3构建体teclistamab、elranatamab和linvoseltamab，以及GPRC5D×CD3构建体talquetamab。单药治疗在重度预处理的RRMM中应答率达60%–74%，关键试验报告的中位无进展生存期（PFS）为11.2至17.5个月。然而，除细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）外，BsAbs治疗还带来substantial且持续的感染负担，汇总分析报告全级别感染率约56%，≥3级感染约占24%。BCMA靶向药物较非BCMA靶向药物感染风险更高。低丙种球蛋白血症在超过75%的患者中被记录，感染约占所有报告死亡的1/4。预防性免疫球蛋白替代可显著降低感染风险。PML是由潜伏JC多瘤病毒（JCPyV）再激活引起的 CNS脱髓鞘疾病，多见于严重免疫抑制状态。PML在MM中历来罕见，通常出现在多线免疫抑制治疗之后。免疫重建炎症综合征（IRIS）指免疫能力部分恢复时对JCV感染CNS组织产生炎症反应所致的矛盾性临床和影像学恶化，在HIV感染抗逆转录病毒治疗（ART）启动后研究最为充分，但在非HIV患者停用免疫抑制性单克隆抗体后亦有类似报道。本文报告一例RRMM患者在接受序贯BsAbs治疗期间发生自发性PML-IRIS的病例，并进行系统性文献回顾以提高对这一罕见但可能致命的并发症的认识。
2 方法学
索引病例为一名自2016年起在雅典“Laiko”总医院病理生理科诊治的RRMM女性患者，病例报告按照CARE指南撰写，已获得患者近亲属书面知情同意。研究人员进行了系统性回顾，检索PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Google Scholar，时间范围从建库至2026年6月30日。主要检索算法包括（“bispecific antibody” OR “bispecific antibodies” OR BiTE OR “T-cell engager” OR “T cell engager” OR teclistamab OR elranatamab OR talquetamab OR linvoseltamab OR “BCMA” OR “GPRC5D”）AND（“multiple myeloma” OR “plasma cell myeloma” OR “Kahler disease”）AND（“progressive multifocal leukoencephalopathy” OR “progressive multifocal leucoencephalopathy” OR PML OR “JC virus” OR JCV OR “JCPyV” OR “HPyV2” OR “John Cunningham virus”）。灰色文献通过手工检索纳入文献的参考文献列表、会议摘要（EHA、ASH和IMS）以及监管安全报告（FDA/EMA产品标签和已批准BsAbs的定期安全更新摘要）处理。标题和摘要筛选及全文资格评估由两名评审员独立进行，分歧通过讨论解决，无法达成共识时由第三名资深评审员裁决。四个数据库共获得335条记录，去除91条重复后筛选244条，标题和摘要层面排除174条，70篇报告寻求全文获取，3篇无法获得，67篇全文评估，排除51篇，最终纳入16个来源。纳入标准包括描述BsAbs治疗RRMM后发生PML或PML-IRIS的已发表和未发表报告，需包含诊断、时间、影像学发现、脑脊液检测、PML/PML-IRIS管理和结局的充分临床细节。排除非双特异性暴露、MM以外的其他血液系统恶性肿瘤、缺乏充分诊断确认的报告及重复发表。采用Murad等人提出的工具对纳入来源进行方法学质量评估。
3 结果
3.1 索引病例报告
3.1.1 患者信息
一名65岁女性于2016年被诊断为λ轻链型MM，标准风险细胞遗传学，按ISS、R-ISS、R2ISS和IMWG/IMS标准均属标准风险。既往病史包括杂合性β-地中海贫血、高血压和银屑病样皮炎。一线硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（VCD）诱导达到严格完全缓解（sCR），2017年行自体干细胞移植（ASCT）巩固并来那度胺维持。移植后3年生化复发，接受二线daratumumab、pomalidomide和地塞米松（DPd），达到非常好的部分缓解（VGPR）。一年后三线selinexor、carfilzomib和地塞米松（SelKd）产生逐渐缩短的应答，约1年后出现疾病进展（PD）。疾病变为三药难治，对蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体均耐药。四线治疗为抗BCMA×CD3 BsAb elranatamab，2025年6月以阶梯剂量启动，2级CRS经地塞米松和tocilizumab成功处理，第4周期后记录到MRD阴性的完全缓解（CR）。每月皮下注射免疫球蛋白（scIG）维持血清IgG，同时给予标准抗病毒和抗真菌预防。elranatamab治疗7个周期后生化进展，2026年2月启动五线抗GPRC5D×CD3 BsAb talquetamab治疗，阶梯剂量期间发生1级CRS，2026年3月接受两次全剂量给药。
3.1.2 临床发现
在talquetamab第2周期（C2）期间，患者出现进行性意识混乱和视觉障碍，随后发生全身强直-阵挛性发作，需住院治疗。入院时患者高血压，神经系统检查显示定向障碍伴精神运动迟缓、语言流畅性下降、偶发错语、视觉失认，无法配合正式的注意/集中测试；此时无局灶性运动或感觉缺陷。免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分为2。
3.1.3 诊断评估
症状出现时初始实验室评估无异常：全血细胞计数正常，无淋巴细胞减少或急性期反应物升高，肾功能和肝功能正常。CSF白细胞计数6个/μL（淋巴细胞为主），葡萄糖正常，蛋白升高（648 mg/L）。CSF PCR检测水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒1/2型、人疱疹病毒6型和巨细胞病毒均阴性，CSF VDRL和血清隐球菌抗原阴性。革兰染色未见微生物或多形核白细胞，真菌和分枝杆菌培养无生长。CSF细胞学检查未见恶性细胞，流式细胞术排除CNS MM。入院第1天头颅CT显示右侧顶枕叶低密度病灶伴血管源性水肿，无急性梗死或出血证据，经验性抗癫痫药物治疗开始。随后头颅MRI显示多个T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）高信号伴相应T1低信号的皮层下白质病变，累及右额叶、顶叶及双侧枕区，增强后轻微强化；弥散加权成像显示病灶核心弥散增加，与深部白质交界处有弥散受限边缘。同日常规脑电图（EEG）显示弥漫性减慢伴右顶枕区癫痫样放电。鉴于这些发现，鉴别诊断包括ICANS、后部可逆性脑病综合征（PRES）和PML。CSF JCV PCR阴性。此外，全面的自身免疫和副肿瘤性神经抗体组套阴性。talquetamab停用，患者按假定3级ICANS接受脉冲剂量糖皮质激素和7天anakinra疗程经验性治疗。尽管如此，住院第15天出现新发左侧偏瘫、局灶性锥体束征和眼肌麻痹，EEG持续癫痫样活动。复查增强黑血MRI显示先前白质病变间隔增大，右额叶出现新增强灶。尽管临床和影像学病程高度提示PML，连续CSF JCV PCR仍为阴性。鉴于临床和影像学高度怀疑，行立体定向脑活检。组织病理学检查显示脱髓鞘过程，形态学和免疫表型特征符合PML；然而，致密的血管周围CD8+ T淋巴细胞浸润引发对并发IRIS（PML-IRIS）的担忧。脑组织直接PCR确认JCV存在，确立诊断。PML诊断时血清免疫球蛋白水平尽管给予scIG仍降低（IgG 390 mg/dL），外周血淋巴细胞亚群分析显示CD3+CD4+ T淋巴细胞显著减少，CD4+/CD8+比值倒置（0.18）。三条证据支持PML-IRIS分类：临床上，恶化在时间上具有矛盾性——住院第15天出现的新发左侧偏瘫、局灶性锥体束征和眼肌麻痹发生在talquetamab已停用之后；影像学上，复查增强MRI显示既有白质病变间隔增大且出现新增强灶，增强是JCV感染组织炎症反应的公认影像学对应表现；组织病理学上，活检显示致密血管周围CD8+ T淋巴细胞浸润，表明受累白质内存在活跃的细胞免疫反应。
3.1.4 治疗干预与结局
活检确诊PML-IRIS后，talquetamab永久停用。患者接受米氮平（因其拮抗JCV细胞进入所涉及的血清素5-HT2A受体）、静脉注射免疫球蛋白（3天内2 g/kg）。因无临床改善且意识水平持续下降，在缺乏既定治疗方案的情况下启动同情性、标签外使用抗PD-1检查点抑制剂nivolumab（3 mg/kg每2周一次），旨在通过PD-1通路阻断恢复抗JCV免疫监视。住院期间共给予两剂nivolumab。给药后患者出现短暂神经系统稳定但未获得持续临床改善，神经状态随后持续恶化，于初次入院2个月后死亡。
3.2 汇总分析结果
检索确定16个符合纳入标准的独立来源，描述29例BsAbs治疗MM背景下发生PML的患者：3个试验级安全报告（linvoseltamab注册试验n=1；RedirecTT-1 teclistamab–talquetamab联合试验n=1；MajesTEC-1试验n=1，最初由Moreau等人报告为4/5级不良事件，后由Hoeynck等人完整临床描述）、10个个体病例报告或小型系列中的14例患者，以及Le Hénaff等人的14例患者多模式注册-药物警戒队列。另有一个评论性信件来源被纳入作为讨论该现象的文献来源。发表时间跨度为2022年1月至2026年6月，绝大多数（16个来源中12个，75%）发表于2025年或2026年。BCMA靶向构建体占涉及暴露的绝大多数。Teclistamab是最常被涉及的单一药物，在Hoeynck等人、Arvanitis、Chizzoniti和Navarro-Sanchez病例报告中被报告，并在Le Hénaff注册-药物警戒队列中占多数暴露（14例中9例，64%）。Elranatamab在4个个体描述患者中被涉及，并在Le Hénaff队列中占其余5例（36%）；linvoseltamab在1例通过试验安全报告确定的患者中被涉及。Talquetamab在全部综述中涉及4例患者，但每一例均仅在既往或直接联合BCMA靶向暴露之后发生。尚无BCMA初治患者中talquetamab相关PML的报告。表现特征涉及受累白质区域，包括偏瘫或局灶性无力、共济失调和步态障碍、视野缺损、构音障碍、言语困难、失读或失写以及认知或行为改变。4个来源记录了并发病毒过程（COVID-19、巨细胞病毒（结肠炎或脑炎）或BK病毒肾病）。所有病例均按2013年美国神经病学会（AAN）共识标准分类。CSF JCV PCR在大多数个体描述病例中初次检测即阳性。三次记录到反复阴性CSF PCR但最终确诊的情况。MRI发现一致符合典型PML。PML-IRIS在文献中2例患者中被明确报告，另有1例不能排除。管理统一以支持性为意图，BsAb治疗在几乎所有报告治疗处置的病例中均被停用。除停用外，旨在恢复抗JCV免疫监视的辅助策略常见：至少15/29例患者接受免疫检查点抑制剂（5例个体描述患者和Le Hénaff队列8例接受pembrolizumab；1例个体描述患者和Le Hénaff队列1例接受nivolumab），至少8例个体描述患者记录静脉注射免疫球蛋白，1例患者接受异基因JCV特异性T细胞输注，2例接受血浆置换。结局不良：有明确报告结局的患者中，PML归因死亡占绝大多数，通常发生在诊断后1至数月内。全综述仅识别3例非致命结局：1例诊断后32个月存活且无神经进展，Le Hénaff队列中1例改善、1例稳定。风险因素概况在各病例间基本一致：个体描述患者中多数年龄≥65岁，几乎所有有信息可用的病例均有免疫调节剂和抗CD38抗体既往暴露史，多数患者接受过≥5线治疗，约半数来源明确记录低丙种球蛋白血症。
4 讨论
BsAbs是MM治疗武器库中的重要新增，但其使用引入了特征尚不明确的感染并发症谱。本综述表明PML是BsAbs治疗MM中新兴的高死亡率并发症，已与每种获批的BCMA靶向BsAb（teclistamab、elranatamab和linvoseltamab）及GPRC5D靶向药物talquetamab相关，提示这很可能是一种类别水平现象。独立的多模式研究（法国前瞻性注册、国家药物警戒数据和VigiBase?全球不成比例分析）报告BsAbs相对其他MM疗法的PML报告优势比显著升高（ROR 17.7，95% CI 12.1–26.1），该队列内12个月病死率86%，与本综述89%的PML归因死亡率高度一致。机制上，BCMA靶向药物耗竭长寿命正常浆细胞，产生深度且常持久的低丙种球蛋白血症；GPRC5D靶向药物因GPRC5D不在B细胞或抗体分泌浆细胞上表达而被假设具有更有利的感染特征，但本分析中talquetamab涉及的病例均发生在BCMA靶向暴露之后或同时，目前数据尚不能确定GPRC5D靶向治疗是否具有独立于既往BCMA暴露的内在PML风险。若干未满足需求浮现：缺乏经过验证的BsAbs治疗后PML风险分层工具，与natalizumab相关PML中已建立的基于抗JCV抗体血清状态、抗体指数、既往免疫抑制剂暴露和治疗持续时间的验证算法形成对比；诊断延迟和怀疑指数问题——CRS和ICANS均可产生脑病、意识混乱和偶发局灶体征，临床医生可能锚定于这些毒性，欧洲骨髓瘤网络共识报告明确区分急性自限性神经毒性与PML，后者使用糖皮质激素可能有害；阴性初始检测的虚假安慰——已有病例CSF JCV PCR连续两次阴性仅第三次转阳，或需脑活检确诊；免疫重建策略（如检查点抑制剂）疗效不确定，最大队列中64%接受检查点抑制剂但死亡率仍达86%。T细胞耗竭被提出作为可修饰靶点，治疗间歇期或固定疗程给药可能恢复T细胞功能。此外，免疫恢复后PML-IRIS的识别和管理构成第二重诊断陷阱，需区分PML-IRIS与进行性未治疗PML或骨髓瘤复发。
5 局限性
证据基础几乎完全由个体病例报告和小型病例系列组成，固有地受发表偏倚影响，无法可靠估计发病率或绝对风险。跨独立发表的病例重复可能性已直接评估，两个最初被认为可能重叠的报告经全文审查确认为不同患者。个体报告病例与多患者注册-药物警戒队列之间残余未检测到的重叠不能完全排除。一个病例发表于未被PubMed或Crossref索引的期刊，无法独立核实其记录，但因其报告了满足纳入标准的充分临床、影像学和病毒学细节而保留；排除它将使汇总PML归因死亡率从89%升至93%而非降低。Iltar等人的评论被保留，但其独立性基于缺乏相反证据而非积极确认；排除它汇总估计不变。关键变量（JCV定量、PML-IRIS状态、低丙种球蛋白血症、详细治疗顺序）的报告经常不完整，限制了风险因素分析的粒度。最后，几乎所有报告病例均发生在重度预处理、多次复发的患者中，本综述发现不能直接外推至疾病早期接受BsAbs的患者。
6 结论
鉴于BsAbs在重度预处理MM中持续提供的有利总体获益-风险平衡，该领域的优先事项应是风险缓解而非治疗回避。前瞻性多中心注册系统且强制报告疑似JCV相关神经事件将解决发表偏倚限制并首次允许对发病率进行可辩护的估计。JCV血清状态和其他候选生物标志物值得作为治疗前风险分层因子进行正式评估。免疫重建策略（检查点抑制剂和病毒特异性T细胞治疗）以及治疗间歇期或固定疗程给药方案均值得正式、最好基于试验的评估。最后，明确且广泛传播的临床路径以快速区分PML与ICANS及其他BsAbs相关神经毒性将直接解决本综述确定的核心主题——诊断延迟。总之，PML已成为MM中使用的BCMA和GPRC5D靶向BsAbs类别中罕见但几乎普遍致命的并发症，在深度累积的疾病和治疗相关免疫抑制背景下发生。本索引病例及汇总分析结果强调需要提高临床警惕性，对任何BsAbs治疗患者出现新神经系统症状时保持低阈值进行神经影像学和CSF JCV检测，并进行协调的前瞻性数据收集以更好地定义风险因素和评估新兴免疫重建策略。
