《Frontiers in Endocrinology》：Exploratory associations of composite inflammatory-immune markers with 28-day and 1-year all-cause mortality in patients with sepsis: a retrospective cohort study
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目的： 炎症与免疫失调是脓毒症病理生物学的核心环节，但一组广泛的复合炎症-免疫指标（composite inflammatory-immune indices）的预后价值仍未完全明确。研究人员评估了18种复合炎症-免疫标志物与脓毒症患者28天及1
摘要专业翻译
目的： 炎症与免疫失调是脓毒症病理生物学的核心环节，但一组广泛的复合炎症-免疫指标（composite inflammatory-immune indices）的预后价值仍未完全明确。研究人员评估了18种复合炎症-免疫标志物与脓毒症患者28天及1年全因死亡率的关联。
方法： 这项单中心回顾性队列研究纳入了396例入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）的成年脓毒症患者。18项炎症-免疫指标由ICU入院后24小时内获得的血液检测结果计算得出。采用每1个标准差（standard deviation，SD）增加的多变量Cox模型评估各标志物与28天及1年全因死亡率的关联。按年龄（<75岁 vs. ≥75岁）、性别及脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI）状态进行亚组分析，并纳入乘法交互项。采用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）分析评估非线性关系。
结果： 在396例患者中，174例（43.9%）在28天内死亡，230例（58.1%）在1年内死亡。在主要每1-SD多变量Cox分析中，较高的C反应蛋白-淋巴细胞比值（CLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR）与较高的28天死亡率（CLR：HR 1.313，95% CI 1.145–1.505；P<0.001；PLR：HR 1.253，95% CI 1.114–1.410；P<0.001）及1年死亡率（CLR：HR 1.258，95% CI 1.104–1.435；P<0.001；PLR：HR 1.193，95% CI 1.071–1.329；P=0.001）相关。较高的淋巴细胞-高密度脂蛋白胆固醇比值（LHR）与两个终点均呈负相关（28天：HR 0.759，95% CI 0.626–0.920；P=0.005；1年：HR 0.819，95% CI 0.703–0.954；P=0.010）。其他标志物显示出依赖终点或其他可变的关联。大多数正式交互检验未提示年龄、性别或SA-AKI状态的异质性；观察到泛免疫炎症值（pan-immune-inflammation value，PIV）与年龄对两个终点的交互作用以及与SA-AKI状态对1年死亡率的交互作用达到名义显著性。RCS分析显示，log10转换后的PLR和CLR与两个终点均呈非线性关联，而log10转换后的LHR与28天死亡率呈近似线性的负相关。
结论： 较高的CLR和PLR以及较低的LHR与脓毒症患者的短期和长期死亡率均独立相关。然而，研究结果来源于单中心回顾性队列，未经独立验证，尚不能确立临床预测效用。在考虑将这些标志物用于临床风险分层之前，需要进一步的多中心研究进行验证。
论文解读
一、研究背景与问题
脓毒症（sepsis）是由感染引起的宿主反应失调所导致的危及生命的器官功能障碍，是全球重症监护病房（intensive care unit，ICU）中发病和死亡的主要原因之一。尽管抗菌治疗、器官支持和血流动力学管理不断进步，脓毒症每年仍导致约1100万人死亡，死亡率因疾病严重程度、合并症负担、病原体类型和重症医疗可及性不同而差异显著。存活过急性期的患者常面临住院时间延长、继发感染风险增加以及长期躯体与认知功能损害，凸显了早期准确风险分层的重要性。脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI）是脓毒症最常见的并发症之一，约发生于40%–50%的脓毒症患者，可能反映失控的系统性炎症和微血管功能障碍。
近年来，越来越多的证据强调免疫失调在脓毒症中的核心作用。早期阶段，以中性粒细胞活化、单核细胞募集和促炎细胞因子释放为特征的过度先天免疫反应导致内皮损伤和器官损害；与此同时，淋巴细胞的凋亡性丢失和T细胞功能耗竭驱动代偿性抗炎反应，增加继发感染和晚期死亡的风险。这种炎症-免疫失衡可通过常规血液学和生化参数部分捕获。
越来越多的复合炎症-免疫标志物被提出作为危重症中简单、廉价的预后工具。这些指标整合了免疫反应的不同细胞和体液组分，在肿瘤、心血管疾病和感染中显示出预后价值。在脓毒症中，中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）和系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）等标志物已与疾病严重程度和死亡率相关联。最近，结合炎症与营养或代谢状态的指标——如C反应蛋白-白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio，CAR）、C反应蛋白-淋巴细胞比值（C-reactive protein-to-lymphocyte ratio，CLR）和血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板评分（hemoglobin-albumin-lymphocyte-platelet score，HALP）——因其反映免疫激活和宿主储备的能力而受到关注。
然而，仍存在若干知识空白。第一，很少有研究在同一脓毒症队列中直接比较细胞指标（如NLR、SII、泛免疫炎症值pan-immune-inflammation value，PIV）与炎症-营养指标（如CAR、C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞指数CALLY、HALP）的预后表现。第二，研究结果对脓毒症高危亚组的普适性仍不确定。第三，大多数既往研究聚焦于短期死亡率，这些标志物的长期预后价值尚不清楚。第四，比较多个指标固有的多重检验负担很少被正式处理，且任何指标是否在既有严重程度评分之外增加判别价值尚属未知。因此，研究人员开展了这项探索性、假设生成的回顾性队列研究，以比较18种复合炎症-免疫标志物与脓毒症患者28天和1年全因死亡率的关联。
二、研究设计与技术方法
该研究为单中心回顾性队列研究，在河北省人民医院（中国石家庄的一家三级教学医院）开展。研究连续筛查了2021年1月1日至2024年12月31日期间入住ICU且诊断为脓毒症的成年患者（≥18岁）。脓毒症依据Sepsis-3标准定义。排除标准包括：既往终末期肾病接受维持性透析、肾移植、ICU住院时间少于24小时、生存数据缺失或实验室数据不完整。最终完整病例队列共纳入396例患者。
主要分析方法框架包括：每1-标准差（standard deviation，SD）标准化连续变量的多变量Cox比例风险回归分析（预设主要参数化方式）；按年龄（<75岁 vs. ≥75岁）、性别和SA-AKI状态进行的亚组交互分析（采用似然比检验评估乘法交互项）；限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）分析评估暴露-反应关系形状（四个节点置于第5、35、65和95百分位）。敏感性分析包括未转换连续变量、log10转换连续变量和中位数二分分类变量等替代参数化方式，以及Benjamini-Hochberg错误发现率（false-discovery rate，FDR）校正。此外，通过嵌套模型比较、时间依赖性判别指标（time-dependent AUC）和重分类指标（IDI）评估候选标志物是否在传统严重程度评分（SOFA、APACHE II、SAPS II、OASIS）之外提供增量预后信息。还进行了方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）评估多重共线性、简约敏感性分析（仅调整年龄、性别、SOFA评分和乳酸）以及出院后地标敏感性分析。
三、研究结果
3.1 基线特征
共纳入396例患者，中位年龄72（61，81）岁，252例（63.6%）为男性，167例（42.2%）符合SA-AKI的KDIGO标准。总体而言，174例（43.9%）患者在28天内死亡，230例（58.1%）在1年内死亡。与28天存活者相比，非存活者年龄更大，舒张压和平均动脉压更低，24小时尿量更少，淋巴细胞计数和血小板计数更低，降钙素原（procalcitonin，PCT）更低，低密度脂蛋白胆固醇、B型利钠肽和肌钙蛋白T更高，疾病严重程度评分更高，格拉斯哥昏迷评分更低，机械通气和持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）使用率更高。在炎症-免疫指标中，非存活者的NLR、衍生中性粒细胞-淋巴细胞比值（derived neutrophil-to-lymphocyte ratio，dNLR）、中性粒细胞加单核细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-plus-monocyte-to-lymphocyte ratio，NMLR）和PLR更高，而HALP和淋巴细胞-高密度脂蛋白胆固醇比值（lymphocyte-to-HDL-C ratio，LHR）更低。
3.2 单变量Cox回归
对于28天全因死亡率，每1-SD增加的SII（HR 1.166；P=0.003）、NLR（HR 1.177；P=0.002）、单核细胞-淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）（HR 1.205；P=0.006）、NMLR（HR 1.179；P=0.002）、SIRI（HR 1.192；P=0.007）、PIV（HR 1.206；P=0.002）、PLR（HR 1.253；P<0.001）和CLR（HR 1.217；P=0.002）与较高死亡率相关。对于1年全因死亡率，每1-SD增加的SII（HR 1.147；P=0.010）、NLR（HR 1.138；P=0.023）、MLR（HR 1.165；P=0.018）、NMLR（HR 1.140；P=0.021）、PIV（HR 1.170；P=0.014）和PLR（HR 1.233；P<0.001）与较高死亡率相关。
3.3 多变量Cox回归
多变量调整后，每1-SD增加的SII（HR 1.157；P=0.004）、NLR（HR 1.141；P=0.012）、dNLR（HR 1.171；P=0.017）、MLR（HR 1.141；P=0.039）、NMLR（HR 1.142；P=0.012）、PIV（HR 1.214；P=0.002）、PLR（HR 1.253；P<0.001）和CLR（HR 1.313；P<0.001）与较高的28天死亡率相关。相反，标准化的LHR（HR 0.759；P=0.005）和血小板-高密度脂蛋白胆固醇比值（platelet-to-HDL-C ratio，PHR）（HR 0.814；P=0.028）呈负相关。对于1年死亡率，每1-SD增加的SII（HR 1.109；P=0.039）、dNLR（HR 1.137；P=0.039）、PIV（HR 1.163；P=0.031）、PLR（HR 1.193；P=0.001）和CLR（HR 1.258；P<0.001）与较高死亡率相关，而标准化的LHR呈负相关（HR 0.819；P=0.010）。替代参数化分析显示，PLR在中位数二分后仍与两个终点的高死亡率相关，高LHR仍与两个终点的低死亡率相关，而PIV的log10转换和中位数二分形式均不显著，表现出参数化依赖性。
3.4 亚组与交互分析
探索性亚组分析评估了年龄、性别和SA-AKI状态对10个标准化炎症-免疫标志物的效应修饰。对于28天死亡率，CLR在<75岁（HR 1.306，95% CI 1.110-1.537）和≥75岁（HR 1.254，95% CI 0.934-1.685）患者中均呈方向一致的正相关（交互P=0.499）。PLR在两个年龄层中也均呈正相关。大多数正式交互检验未显示年龄、性别或SA-AKI状态的异质性。PIV的三项交互达到名义显著性：年龄对28天死亡率（交互P=0.029）、年龄对1年死亡率（交互P=0.003）和SA-AKI状态对1年死亡率（交互P=0.037）。这些发现为探索性结果，未经多重检验校正，方向分歧的PIV估计值不应被解释为已确认的效应修饰。
3.5 限制性立方样条分析
RCS分析显示，log10转换后的PLR和CLR与28天和1年死亡率均呈非线性关联，而log10转换后的LHR与28天死亡率呈近似线性的负相关。
3.6 增量预后价值评估
通过嵌套Cox模型、时间依赖性AUC和IDI评估候选标志物在传统严重程度评分之外的增量预后价值，所有性能指标均代表表观样本内表现，未经乐观校正或独立验证。
四、讨论与结论
研究讨论指出，较高的CLR和PLR以及较低的LHR与脓毒症患者的短期和长期死亡率均独立相关。CLR整合了CRP（反映急性炎症负荷）和淋巴细胞计数（反映免疫储备），PLR整合了血小板（反映炎症和凝血激活）和淋巴细胞，LHR则反映淋巴细胞相对高密度脂蛋白胆固醇的比值。这些标志物可能部分捕获脓毒症中炎症-免疫失衡的不同维度。然而，研究存在若干局限性：单中心回顾性设计、样本量有限、未经独立外部验证、标志物选择和性能评估在同一队列中进行而无乐观校正，所有性能估计均为表观样本内表现，不能确立临床预测效用。研究结论强调，在考虑将这些标志物用于临床风险分层之前，需要进一步的多中心研究进行验证。
