基因工程微生物的监管审查与治理漏洞

《Frontiers in Genetics》：Regulatory review and governance gaps for genetically engineered microbes

　　

活体基因工程微生物（genetically engineered microorganisms, GEMs）越来越多地用于消费品和环境应用，然而美国的生物技术监管依赖于在其开发之前制定或为其他类型产品设计的法规。本文通过三个消费者与环境GEM应用的案例研究，考察了对活体GEMs的监管情况。在这些案例中，联邦上市前审查非常有限或完全缺失，因为监管取决于诸如修饰类型、开发者产品分类或营销声明等区分。这些监管路径可能并不总是与潜在的健康和环境风险特征一致。虽然并非所有GEMs都需要相同水平的监管，但当前的监管漏洞已允许这些GEMs在没有实质性联邦监督的情况下进行大规模、开放式释放。本文建议建立基线联邦通知制度，修改法规或规章以加强监管基础，提高透明度，开展独立评估和上市后监测，同时为低风险应用保留高效路径。随着消费者和环境产品融入先进的合成生物学方法，这些对GEMs监管的增强措施对于有效的风险治理将变得越来越重要。

引言

活体基因工程微生物（GEMs）在经历了数十年主要局限于实验室生产环境或小规模田间试验之后，如今已出现在日常消费品和大规模环境应用中。随着GEMs更广泛地在开放系统中使用，确保其安全性、可持续性和负责任的使用至关重要。开放式释放活体GEMs需考虑潜在的环境和健康风险，包括水平基因转移或外源DNA摄取可能导致对其他微生物或非微生物物种的不利后果；非目标生物、野生动物和/或人类对GEMs的消费；以及其他可能影响人类、动物、环境或微生物组健康的暴露途径。此外，合成生物学的进步使得构建含有合成DNA（自然界不存在的DNA序列和基因）和自然界不存在的异源生化物质（如氨基酸和DNA碱基对）的GEMs成为可能。四十年来，GEMs一直受到《生物技术监管协调框架》（CFRB）的监管，该框架根据产品的预期用途将监管职责分配给三个主要的联邦部门或机构。CFRB是一份政策文件，指示联邦机构利用现有的化学品、药物和植物害虫法律来覆盖生物技术产品。美国未通过新的生物技术监管法律，且大多数法规适用于静态化学产品而非活体生物。因此，一些新兴的GEM产品即使经过演变和更新，也无法纳入CFRB体系。

GEMs的监管

环境保护局（EPA）：EPA根据《有毒物质控制法》（TSCA）监管“属间”（intergeneric）微生物。制造商必须在商业化前提交微生物商业活动通知（MCAN）。对于GEMs的环境释放，需要根据毒物环境释放申请（TERA）获得许可。值得注意的是，不属于属间而是“属内”（intrageneric）的GEMs不受TSCA监管。EPA还根据《联邦杀菌剂、杀虫剂和灭鼠剂法案》（FIFRA）监管声称可杀灭害虫的微生物。

食品药品监督管理局（FDA）：FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）监管用于食品添加剂、膳食补充剂、人用药物和化妆品的GEMs。对于药物和生物制品的审批流程严格。如果添加到食品中的物质是新的且未被普遍认为是安全的（GRAS），则需通过食品添加剂申请接受FDA的上市前审查。对于化妆品和膳食补充剂，FDA缺乏上市前批准权限，而是依赖开发者自行进行安全分析和上市后召回权力。

农业部（USDA）：USDA动植物卫生检验局（APHIS）根据《植物保护法案》（PPA）监管被视为植物害虫的GEMs。USDA主要通过发放移动、进口和环境释放许可证来监管GEMs。然而，USDA的监管权力侧重于植物因害虫而产生的风险，某些非目标生物的风险未被评估。

结果：监管漏洞案例

上述GEMs监管审查表明，许多GEM产品在美国CFRB下得到了良好覆盖。然而，CFRB存在重大漏洞，很大程度上是由于其对较旧的产品导向型法规的依赖。近期三个在开放式释放或消费环境中使用的GEM案例突显了这些缺陷。在两个案例中，产品广告策略使公司绕过了上市前监管审查路径，而在另一个案例中，新的基因编辑技术创造了一种能够钻过监管空子的GEM。

固氮基因工程细菌：Pivot Bio开发了PROVEN? 40产品，包含基因工程改造的植物根际相关细菌，帮助玉米等作物固氮。由于所用菌株不含来自其他物种的序列，属于属内GEM，因此不受EPA的TSCA监管，也无需EPA的上市前审查。该产品也不是农药或植物害虫，故也不受FIFRA或PPA管辖。尽管该公司进行了安全性研究，但一项关于人类病原体肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella variicola）的致病性研究被认为不够充分。此案例凸显了“属间”定义的关键性，以及合成DNA序列可能带来的监管不确定性。

防蛀牙基因工程细菌：Lantern Bioworks将一种GEM商业化以预防蛀牙。该产品最初因声称“治疗疾病”而落入FDA的药物/生物制品管辖范围，需要进行临床试验。但由于FDA施加了严格的安全限制导致招募受试者困难，原公司放弃了试验。随后，Lantern Bioworks通过更改营销声明，去除疾病治疗声称，转而将该GEM作为化妆品销售，从而规避了FDA的上市前审查。这揭示了通过改变产品声称可以逃避上市前安全试验和联邦监管的重大问题。

解宿醉基因工程细菌：ZBiotics开发并商业化了一种口服GEM，旨在分解乙醛以缓解宿醉症状。该公司未走严格的药物审批路径，而是通过自我认定的GRAS（一般公认安全）路径将其归类为新食品成分，从而绕过了FDA的上市前审查。公司进行了一项为期90天的大鼠毒性测试，但未进行人体临床试验。该案例凸显了GRAS自我认定路径的漏洞，特别是对于含有合成DNA或高度工程化的GEMs。

讨论

三个案例研究突出了监管体系中的重要漏洞。Pivot Bio的产品配方中含有新兴的人类病原体并广泛散布于环境中；Lumina可能改变口腔微生物组组成并在人群中传播；ZBiotics可能改变胃肠道菌群并通过环境传播。所有这些产品均未经过联邦上市前监管审查。文章提出在不制定新立法的情况下加强监管的建议：首先，机构应更积极地监控和挑战企业为规避监管而更改产品声明的行为。其次，含有活体GEMs的食品成分应默认采用食品添加剂申请或由FDA主导的GRAS通知程序。第三，应建立一个跨机构的统一监管提交门户，以确保协调并防止监管不足。第四，EPA应修订TSCA下的法规，将属内GEMs也纳入环境释放的监管范围。文章最后提出了更广泛的、基于风险的改进建议，强调监管应与生物体的特性、使用背景和潜在暴露的性质相称，而不是主要由修饰是属间还是属内或产品的商业类别决定。改革应寻求弥补重大漏洞，同时减少重复或不必要的审查。