《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Survival and reactivation risk after heart transplantation in Chagas heart disease: a systematic review and individual patient data meta-analysis
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引言： 恰加斯心脏病（ChHD）是拉丁美洲终末期心力衰竭的主要诱因之一，心脏移植是其最终治疗手段。关于移植免疫抑制、寄生虫再激活及长期预后的大规模个体患者数据（IPD）证据仍然匮乏。
方法： 研究人员开展了一项IPD荟萃分析，检索截至2025年10月4日的符合
引言： 恰加斯心脏病（ChHD）是拉丁美洲终末期心力衰竭的主要诱因之一，心脏移植是其最终治疗手段。关于移植免疫抑制、寄生虫再激活及长期预后的大规模个体患者数据（IPD）证据仍然匮乏。
方法： 研究人员开展了一项IPD荟萃分析，检索截至2025年10月4日的符合条件的研究，提取个体临床数据，并采用单阶段IPD及Cox回归分析方法。
结果： 共纳入16项研究、305例ChHD移植受者。观察性分析显示，男性与并发症、再激活及死亡风险增加相关。同样，硫唑嘌呤（AZA）暴露与较低的再激活风险相关，而吗替麦考酚酯（MMF）暴露与较低的死亡风险相关。值得注意的是，探索性历史对照比较提示，经选择的ChHD移植受者相较于已发表的其他心肌病队列具有相对良好的长期生存，但该发现无法对关键患者层面混杂因素进行充分校正。
讨论： 上述关联受适应证混杂、移植年代、监测策略及转换时间偏倚的影响，因此不能解释为因果性治疗效应，也不能确立任一方案的优越性。对于经过选择的终末期恰加斯心脏病患者，心脏移植是一种可行且具有可接受长期生存结局的治疗选择。
系统评价注册： PROSPERO [CRD420251163696]。
论文主体内容总结
1 引言
恰加斯心脏病（ChHD），亦称美洲锥虫病，是由原生动物克氏锥虫（T. cruzi）引起的慢性寄生虫感染。该病主要流行于拉丁美洲热带和亚热带地区，是一种被忽视的热带病。传播途径主要为感染锥蝽叮咬，也可经输血、母婴传播及器官移植传播。感染具有高度隐匿性，多数早期病例无症状，易漏诊或误诊。据WHO估计，全球数百万人慢性感染T. cruzi，其中约三分之一未经及时干预者将进展为不可逆的心脏受累——即ChHD，这是该病最严重且最致命的临床表现。
ChHD是拉丁美洲心力衰竭和心源性猝死的主要原因，也是该地区心脏移植的重要适应证。移植前已存在T. cruzi感染的受者，在强效免疫抑制治疗下，面临潜伏寄生虫再激活的高风险。急性恰加斯病再激活的临床表现多样且非特异，从发热、皮肤损害到严重心肌炎甚至更致命的脑膜脑炎。这一并发症构成重大诊断和治疗挑战，显著增加移植后发病率和死亡率。因此，管理ChHD心脏移植受者的核心挑战在于有效预防和及时识别疾病再激活，需要整合预防性抗锥虫治疗、严格的实验室和临床监测方案以及优化的免疫抑制方案。然而，各中心在这些关键方面存在显著异质性，在预防性治疗的最佳持续时间与疗效、再激活的确切发生率及相关危险因素、最有效的免疫抑制方案等方面均缺乏共识。
2 方法
2.1 检索策略与筛选标准
本系统评价纳入IPD荟萃分析，遵循个体参与者数据系统评价和荟萃分析首选报告条目（PRISMA-IPD）指南，同时纳入病例报告和病例系列。研究方案已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）预先注册（注册号CRD420251163696）。
研究人员对PubMed、Web of Science核心合集及Scopus三个电子数据库进行了全面文献检索，检索时间自建库至2025年10月4日，无语言限制。针对每个数据库制定了定制化检索策略，涵盖寄生虫感染和实体器官移植两大核心概念。为减少发表偏倚，还手动检索了相关会议摘要，并检查了纳入研究及相关综述的参考文献列表。研究筛选分两阶段进行：首先由两名评审者独立筛选标题和摘要，随后独立评估全文以确定最终纳入。对于多篇出版物报告重叠患者数据的情况，选择日期最新或数据集最全面的出版物。评审者之间的分歧通过共识讨论解决。
纳入标准涵盖任何设计类型的研究，涉及因已记录的寄生虫感染所致终末期器官衰竭而实施的实体器官移植受者。评估结局包括移植后并发症发生率、寄生虫再激活和总生存率。排除标准包括：移植主要原因为非寄生虫病因、移植后新发寄生虫感染、或仅关注移植后寄生虫感染筛查而无感染相关器官衰竭的研究。
病例报告和病例系列的方法学质量采用Murad等开发的工具评估，队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估。纳入的唯一一项开放标签临床试验采用与病例系列相同的标准评估。
2.2 数据收集
研究人员联系符合条件研究的通讯作者以获取IPD，对获取的IPD进行整理和协调，并将IPD汇总统计量与原始出版物中的汇总数据交叉验证。针对T. cruzi感染心脏移植研究，数据提取涵盖：国家、年龄、性别、抗寄生虫治疗使用情况、免疫抑制方案、移植后并发症及寄生虫再激活发生率、最长随访时间。由于各原始研究对寄生虫再激活的定义存在差异，研究人员预设了标准化协调规则：（i）临床再激活，定义为存在恰加斯病相关临床表现（如发热、皮肤损害、心肌炎或脑膜脑炎）并伴有寄生虫学证据（PCR阳性、寄生虫镜检或心肌活检组织中检出原虫）；（ii）实验室定义的无症状再激活，定义为无典型临床表现但外周血PCR连续或单次阳性（排除移植前持续基线阳性）。两种类别均归类为再激活事件。“移植后并发症”定义为复合终点，包括移植后发生的任何重大不良事件，如急性排斥反应、严重感染、心血管事件、出血和手术并发症。不需临床干预的轻微、短暂实验室异常不包括在内。在已发表生存数据的二次分析中，获取每位患者的原始数据至关重要，IPD方法被视为数据分析的金标准。研究人员采用两阶段方法从已发表的Kaplan–Meier曲线重建IPD。
2.3 数据分析
对汇总数据进行了常规荟萃分析。对于二分类结局（如术后并发症和寄生虫再激活），计算事件率并以比例（0至1范围）及相应95%置信区间（CI）表示。进行了单阶段IPD荟萃分析。并发症和再激活为二分类结局，采用混合效应逻辑回归分析。生存结局采用共享脆弱Cox比例风险模型分析。在305例患者中，150例发生并发症，81例发生再激活，81例死亡；303例患者的免疫抑制方案数据完整。每个多变量模型纳入不超过三个预测变量，满足每变量至少10个结局事件的要求。年龄未纳入个体层面多变量模型，因为多数原始研究仅提供研究层面汇总值。移植年代、疾病严重程度、国家或中心、再激活监测策略及抗寄生虫预防未能充分校正，故列为局限性。结果以比值比（OR）和风险比（HR）及95% CI报告。采用Kaplan–Meier法估计患者生存率，报告1年、5年和10年生存率。组间生存曲线差异采用对数秩检验比较。双侧P值小于0.05视为具有统计学显著性。所有分析使用GraphPad Prism、Review Manager和IBM SPSS Statistics完成。
3 结果
3.1 研究纳入与质量评估
3.1.1 文献检索与筛选过程
对PubMed、Web of Science和Scopus数据库的全面检索共获得9,447条潜在相关记录。经EndNote软件去除2,869条重复记录后，剩余6,578条记录进行标题和摘要筛选。排除5,629条不相关记录后，949篇全文文章接受资格评估。最终纳入16项符合标准的研究，提供305例患者的完整IPD。
3.1.2 纳入病例的基线特征
共纳入305例T. cruzi心脏移植受者，主要来自巴西（n = 234，76.7%）和美国（n = 69，22.6%）。队列包括169例男性（55.4%）和136例女性（44.6%）。主要免疫抑制方案为硫唑嘌呤（AZA）（35.7%）和吗替麦考酚酯（MMF）（53.1%），10.5%的患者术后调整了方案。术后并发症发生率为49.2%，疾病再激活率为26.6%，总生存率为73.4%。
3.2 预后因素分析
3.2.1 影响术后并发症的因素
逻辑回归分析显示，男性与并发症风险增加相关（OR = 8.230，95% CI：4.93–13.96；P < 0.001）。AZA对比MMF（OR = 0.678，95% CI：0.47–1.23；P = 0.172）及AZA转MMF对比MMF（OR = 1.56，95% CI：0.617–3.959；P = 0.346）均与并发症无显著关联。
3.2.2 影响疾病再激活的因素
逻辑回归分析显示，男性与再激活相关（OR = 5.035，95% CI：2.626–9.655；P < 0.001）。AZA暴露对比MMF暴露（OR = 0.121，95% CI：0.063–0.233；P < 0.001）及AZA转MMF对比MMF暴露（OR = 0.385，95% CI：0.157–0.943；P = 0.037）均与再激活相关。具体而言，基于AZA的方案在观察上与显著较低的再激活风险相关，而基于MMF的方案在观察上与显著降低的死亡风险相关。这些观察性关联可能受混杂因素影响，不能确立因果性治疗效应。
3.2.3 影响生存结局的因素
在共享脆弱Cox模型中，男性对比女性（HR = 11.648，95% CI：5.906–22.973；P < 0.001）与生存相关。AZA暴露对比MMF暴露（HR = 2.903，95% CI：1.724–4.888；P < 0.001）与生存相关，而AZA转MMF对比MMF暴露（HR = 0.346，95% CI：0.102–1.173；P = 0.089）无显著关联。
3.2.4 生存曲线分析
结果显示，接受不同免疫抑制方案的患者生存率差异具有统计学显著性（对数秩P < 0.0003）。发生并发症的患者生存率显著低于无并发症者（HR = 11.77，对数秩P < 0.0003），发生疾病再激活的患者生存率亦显著低于无再激活者（HR = 11.77，对数秩P < 0.0388）。
3.3 比较生存分析
3.3.1 ChHD与其他心肌病心脏移植的比较
本研究未纳入同期平行对照组，生存比较采用已发表研究的外部历史队列数据进行探索性分析。外部历史数据显示，ChHD心脏移植受者的长期生存显著优于特发性扩张型心肌病（IDC）或缺血性心肌病患者。ChHD患者1年、5年和10年生存率分别为91%、72%和65%，而IDC患者对应为83%、51%和35%，缺血性心肌病患者为78%、42%和28%。该差异具有统计学显著性（对数秩P < 0.0001）。生存曲线显示ChHD组逐渐下降，而IDC和缺血性心肌病组在移植后1–3年内出现显著下降，生存差距随时间扩大。
4 讨论
慢性寄生虫感染若任其进展，不可避免导致不可逆的终末期器官衰竭。对于此类患者，实体器官移植是挽救生命的治疗手段。心脏移植替换不可逆损伤的心肌组织，可中断持续心肌损伤的病理过程，但无法根除潜伏的克氏锥虫感染或治愈恰加斯病本身。本观察性IPD分析基于16项临床研究中305例T. cruzi所致ChHD心脏移植患者的个体数据，显示经选择的终末期ChHD患者可在心脏移植后获得可接受的长期生存。然而，由于缺乏同期匹配的非移植对照组，不能确立移植本身具有因果性生存获益。本队列总生存率为73.4%，术后并发症发生率为49.2%，T. cruzi再激活率为26.6%。相比之下，纵向随访数据显示未接受移植的晚期ChHD患者5年生存率低于40%。本IPD荟萃分析提示，经仔细选择的终末期恰加斯心脏病患者接受心脏移植可获得可接受的长期生存结局，但本研究未纳入同期匹配的非移植候选对照组，与外部非移植患者生存数据的比较仅为间接参考，不足以确立心脏移植的因果性生存获益。
从病理生理学角度看，慢性T. cruzi感染遵循自我延续的疾病轨迹：寄生虫侵入心肌细胞，建立长期潜伏，维持局部慢性炎症浸润，最终导致广泛心肌纤维化重塑、进行性心室破坏和终末期心力衰竭。心脏移植通过手术替换所有不可逆损伤的心肌而阻断这一病理级联。然而，与非感染性病因（如缺血性或特发性心肌病）的移植不同，ChHD受者面临固有的临床悖论：预防移植物排斥所需的强效免疫抑制不可避免地损害对心肌、内脏和脑中潜伏T. cruzi储库的免疫监视，从而增加术后寄生虫再激活风险。本大型多中心个体患者队列中观察到的26.6%的T. cruzi再激活率生动地说明了寄生虫病移植所特有的临床困境。生存分析进一步显示，尽管经综合管理（包括强化抗寄生虫治疗和审慎的免疫抑制减量）后获得可接受的长期生存，但经历T. cruzi再激活的患者总体预后显著差于随访期间无再激活者（HR = 1.712，对数秩P = 0.0388）。
在本ChHD心脏移植受者队列中，男性与并发症、再激活和死亡风险增加相关。男性与术后并发症（HR = 5.256，对数秩P < 0.0001）、疾病再激活（HR = 5.544，对数秩P < 0.0001）和死亡率（HR = 5.948，对数秩P < 0.0001）风险增加相关，预后显著差于女性受者。性别差异的机制可能涉及多方面因素。历史研究（主要在鼠类模型中）表明，雄性小鼠对T. cruzi感染更易感，相关死亡率高于雌性。雌激素等激素已被证明可降低T. cruzi感染小鼠的死亡率，可能通过调节巨噬细胞活性实现。Prado等的研究表明，性腺切除术改变了雌性小鼠T. cruzi感染的进展，切除卵巢的动物寄生虫血症水平高于对照组和假手术组，提示性激素可能调节先天免疫反应。性别对T. cruzi感染易感性的类似影响在人类人群中亦有记录。
临床结局分析显示，免疫抑制方案的选择影响心脏移植后疾病再激活风险（对数秩P < 0.0001）和患者生存（对数秩P < 0.0003）。本研究识别出两个方向相反的关联。当暴露按事件发生时接受的方案分类时，AZA暴露与较低的T. cruzi再激活风险相关，而MMF暴露（包括事件发生时已转为MMF者）与更好的生存相关。这些关联具有临床参考价值，但不能解释为已确立的机制或治疗效应。AZA暴露与较低再激活风险的关联可能涉及抑制淋巴细胞增殖从而改变寄生虫微环境，但该机制未在本研究中直接验证。该关联也可能受再激活监测强度、PCR检测频率、抗寄生虫预防策略、中心实践和移植年代的影响。同样，MMF暴露与更好生存的关联并不能确立MMF通过减少T. cruzi介导的心肌炎症发挥作用。患者选择、排斥反应的发生和管理、肾功能、耐受性、合并症负担及中心或年代差异均可能导致混杂。本研究发现提示，当暴露按事件发生时接受的方案分类时，AZA暴露与较低的恰加斯再激活风险相关，而MMF暴露（包括事件发生时已转为MMF者）与更好的生存相关。然而，由于缺乏确切的转换日期，从AZA转为MMF的患者必须存活足够长的时间才能被重新分类至MMF或转换后方案，因此该关联不能解释为序贯AZA转MMF治疗的净获益。特别是，在AZA转MMF亚组中，约5年后仅1例患者仍在风险集中，长期生存估计不稳定。基于现有数据，研究人员不做出序贯AZA转MMF治疗的确定性推荐，该策略仅应作为未来前瞻性研究的假设。
与外部历史队列的探索性比较显示，ChHD患者1年、5年和10年生存率分别为91%、72%和65%，高于特发性扩张型心肌病（IDC；66%、51%和30%）和缺血性心肌病（ICM；56%、41%和26%）历史队列的未校正比较（对数秩P < 0.0001）。ChHD生存曲线下降更为平缓。然而，该比较未经校正，基于外部已发表数据重建的生存信息而非同期匹配对照人群。这些发现与巴西多中心研究中观察到的ChHD心脏移植“生存悖论”一致，但本分析无法确认观察到的差异归因于ChHD病因或移植本身。既往提出的可能解释包括：ChHD患者全身性血管病变和心脏移植物血管病变负担低于ICM，固有免疫失调少于IDC，以及经选择的ChHD受者年龄更轻、合并症更少。然而这些仅为假设，因为缺乏同期匹配比较人群，且无法进行年龄、合并症、移植年代、中心、免疫抑制方案和随访的患者层面校正。部分研究报告移植后恶性肿瘤风险中度增加，但本历史比较无法确定其与生存的关系。总体而言，这些观察性发现提示ChHD不应被视为心脏移植的绝对禁忌证，经选择的患者可获得可接受的长期生存。然而，证据并不能证明移植本身导致观察到的生存差异、任何特定免疫抑制方案更优、或男性因果性恶化结局。需要具有同期对照和标准化再激活监测的前瞻性研究。
本研究存在若干局限性。第一，证据基础主要包括病例报告、病例系列和回顾性队列研究，无前瞻性随机对照试验，易受选择偏倚、报告偏倚和发表偏倚及残余混杂影响。第二，尽管向原作者请求了IPD，但年龄、抗寄生虫治疗、免疫抑制转换、再激活监测及部分事件时间数据仍缺失，降低了估计精度并限制了混杂校正。第三，仅纳入ChHD心脏移植受者，限制了向其他罕见寄生虫感染的推广性。第四，免疫抑制方案非随机分配，AZA与MMF的选择受移植年代、中心方案、排斥风险、合并症和临床状态影响，导致适应证混杂和年代偏倚。多数研究缺乏确切转换日期，无法完全排除不朽时间偏倚和幸存者偏倚，且AZA转MMF亚组约5年后仅1例患者处于风险集中，长期估计不稳定。这些结果仅为描述性，不能支持推荐序贯AZA转MMF治疗。第五，各研究再激活定义和监测存在差异，诊断异质性可能影响26.6%的合并再激活率；死亡未作为竞争事件处理，Kaplan–Meier分析可能高估累积再激活风险。移植后并发症为复合终点，条目不一致，导致测量偏倚。第六，男性风险估计值相对较大，但模型未充分校正年龄、移植年代、疾病严重程度、中心、排斥和抗寄生虫预防，男性不能被视为已确立的因果性独立预后因素。与IDC、缺血性心肌病和非移植ChHD队列的比较使用外部历史数据而非同期对照，仅为探索性，不能确立ChHD病因或移植本身赋予生存优势。心脏移植不能清除潜伏T. cruzi，不是恰加斯病的治愈方法。最后，纳入研究在随访、年代、诊断程序、抗寄生虫治疗和免疫抑制实践方面高度异质，部分样本量极小，因此难以可靠进行研究特异性估计、敏感性分析、亚组分析和发表偏倚评估。未应用质量加权，排除低质量研究后模型不稳定，合并OR和HR应谨慎解读。抗寄生虫治疗时机、持续时间、药物类型及预防性与救援性使用的个体层面数据大多缺失，可能导致残余混杂。总之，关于AZA、MMF、男性及移植生存优势的发现应解释为观察性关联而非因果性治疗效应。未来需要具有同期对照、标准化再激活监测和完整抗寄生虫治疗数据的前瞻性研究来验证这些发现。
