《Frontiers in Immunology》：Immune-mediated comorbidities in multiple sclerosis: a scoping review
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背景：免疫介导共病在多发性硬化患者（PwMS）中日益受到认识，但其发生频率、记录诊断顺序及临床相关性仍未充分阐明。研究人员旨在描述其与多发性硬化（MS）的共现、MS后诊断、与随后诊断MS的关联，以及与MS临床结局的关系。方法：研究人员遵循PRISMA-ScR清
背景：免疫介导共病在多发性硬化患者（PwMS）中日益受到认识，但其发生频率、记录诊断顺序及临床相关性仍未充分阐明。研究人员旨在描述其与多发性硬化（MS）的共现、MS后诊断、与随后诊断MS的关联，以及与MS临床结局的关系。方法：研究人员遵循PRISMA-ScR清单开展范围综述。检索PubMed、Embase和Scopus，纳入2001年1月1日至2026年2月28日发表的研究。符合条件的研究评估共现；MS后诊断的免疫介导疾病；既往诊断的免疫介导疾病与随后诊断MS之间的关联；或与MS活动、残疾或进展的关联。通过回溯参考文献筛选补充研究，不限制发表年份。结果：自身免疫性甲状腺病、1型糖尿病（T1D）、银屑病、炎症性肠病（IBD）和大疱性类天疱疮显示出与MS较高共现的最反复证据，而类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、白癜风、特应性皮炎、哮喘及较少研究疾病的发现更具变异性。研究MS后诊断免疫介导疾病的研究报告了异质的、疾病特异性的关联，在一些人群中银屑病、IBD和大疱性类天疱疮的后续发生较高。研究既往诊断免疫介导疾病与随后诊断MS的研究报告，部分疾病估计值较高，包括T1D、银屑病、IBD、大疱性类天疱疮、系统性硬化和原发性干燥综合征，但其幅度、精确性和一致性存在差异。关于免疫介导共病与MS活动、残疾或进展关联的证据有限且异质。少数研究提示T1D与不良残疾或MRI结局相关，而其他疾病的发现为混合性、结局特异性或不确定。结论：若干免疫介导疾病显示与MS反复共现，而其他研究报告了MS后诊断或随后诊断MS的疾病特异性关联。研究结果因疾病、研究设计和时间框架而异，可能提示共享易感性、监测偏倚、诊断延迟、治疗暴露、残余混杂或偶然共存。当前证据不足以确立MS前驱期或生物学上不同的MS亚组。需要采用标准化疾病定义、记录诊断时序、治疗数据和适当混杂因素调整的纵向研究来阐明临床和预后相关性。
1 引言
MS是慢性免疫介导疾病，全球约280万人、加拿大逾7.1万人；其病因涉及遗传易感性、环境暴露和免疫失调。传统上MS被视为中枢神经系统（CNS）局限的自身免疫病，但证据提示其可能属于系统性免疫失调谱。PwMS中免疫介导共病日益受到认识，甲状腺病、IBD、银屑病、RA、SLE和T1D等报告患病率高于一般人群，但关联差异大；仅共现不能判定共享遗传/免疫易感、环境因素、监测效应、治疗暴露、残余混杂或偶然共存。记录诊断顺序可提供线索，但不能确立前驱或因果。共病可能影响病程。本综述目的为描述共现、MS后免疫介导病发生、既往免疫介导病与随后MS关联，以及共病与MS活动/进展/残疾结局的关联。
2 方法
本范围综述遵循PRISMA-ScR，未预注册方案。2.1 纳入标准：研究须纳入任何MS亚型或评估既往免疫介导病后新发MS，并至少涉及共现、MS后免疫介导病、既往免疫介导病与随后MS关联、或共病与MS活动/进展/残疾结局之一。免疫介导共病定义为先天和/或适应性免疫失调为核心致病机制，涵盖自身免疫、免疫介导炎症及特应/过敏性疾病，包括甲状腺病、T1D、银屑病、IBD、RA、SLE、白癜风、特应性皮炎/湿疹、哮喘、乳糜泻、大疱性类天疱疮、原发性干燥综合征、系统性硬化/硬皮病和葡萄膜炎；该分组不意味统一机制。排除综述、meta分析、社论、病例报告、无对照小系列及遗传/Mendelian随机化研究，除非报告相关原始流行病学数据。2.2 检索策略：检索PubMed、Embase、Scopus至2026年2月28日，纳入2001年1月1日后英文研究；2001年因首个McDonald诊断标准将MRI纳入标准化诊断框架。检索词组合MS、免疫介导病及流行病/临床结局词；病种词非封闭列表，额外病种由两名评审独立按定义判定；大疱性类天疱疮、原发性干燥综合征、系统性硬化、葡萄膜炎经“自身免疫病”词和回溯筛选识别，可能存在选择性确认。回溯参考文献不限年份，但2001年前覆盖可能不全。2.3 研究选择：数据库获1,568条，去重398条，余1,170条；回溯补24条，共1,194条题录摘要筛选；排除934条，260篇全文评估；排除161篇，最终99项研究纳入。两名评审独立筛选，分歧讨论共识。2.4 数据提取：两名评审独立用标准化表格提取设计、人群、样本、对照、定义与确认、时间框架、原始发生、效应量及95% CI、调整变量、随访、治疗暴露和局限；临床结局提取定义与数值；优先调整估计；数值与方向核对原报告。2.5 证据合成：因异质性大行叙述性综合；按三个流行病学问题组织：共现、MS后免疫介导病、免疫介导病后MS，因偏倚不同分开；方向分为较高、无明确差异、较低、亚组特异、描述性；临床结局分为更差、无明确差异、更好、亚组特异、描述性；分类仅作组织标签，不投票计数或分级，结合CI、幅度、方向、精确性和方法学背景，不单独以统计显著性判定。
3 检索结果与纳入研究概览
最终99项研究纳入，涉及四类问题：MS与免疫介导病共现、MS后免疫介导病发生、既往免疫介导病与随后MS关联、共病与MS活动/残疾/进展关联。
4 共现
66项研究评估MS与免疫介导共病共现；甲状腺病、T1D、银屑病、IBD和大疱性类天疱疮较一致显示较高共现，RA、SLE、白癜风、特应性皮炎/湿疹、哮喘、乳糜泻、原发性干燥综合征和系统性硬化更可变；描述性证据保留；不能确立时序、因果或共享机制。4.1 自身免疫性甲状腺病：最常见之一，描述患病率约2%–17%，一般人群约1%–10%；多项大样本报告Graves病OR 4.48、甲减OR 3.32、Hashimoto甲状腺炎OR 1.61、甲减OR 1.32；也有近零或不精确结果；亚组见年龄≥60岁PR 0.88、男性较高而女性相似、Graves与Hashimoto差异；总体反复较高但不均一。4.2 T1D：多项报告较高，OR 2.92、2.11、2.99；也有无明确差异OR 0.9及不精确PR 2.01；描述患病0.16%–14.29%；总体支持较高但幅度和精确性变。4.3 银屑病：较一致较高，PR 2.41、1.31，OR 1.52、8.39；也有无明确差异或极不精确估计；描述0.25%–13.7%；总体反复较高但有阴性。4.4 IBD：多项较高，西班牙总体OR 2.94、克罗恩病3.49、溃疡性结肠炎2.49；英国总体OR 1.44、溃疡性结肠炎1.49；加拿大溃疡性结肠炎PR 1.90而克罗恩病无明确；丹麦男性溃疡性结肠炎OR 2.22；描述0%–1.7%，meta合并患病0.6%；总体支持较高，溃疡性结肠炎较一致。4.5 RA：异质，西班牙OR 1.77、台湾OR 4.80较高；瑞典HR 0.77、波兰PR 0.57较低；多项近零；总体无一致模式。4.6 SLE：西班牙OR 5.21、台湾OR 26.90较高；其他不精确；描述0%–0.6%，希腊重叠9例约1.0–1.2%；证据小，可能更高但有限。4.7 白癜风：西班牙OR 2.46较高；美国OR 0.9、加拿大OR 0.64无明确；meta合并OR 1.33无明确；未确立一致结论。4.8 特应性皮炎：大多无结论；瑞典OR 1.28、澳大利亚湿疹PR 26.2较高；美国OR 1.0、英国OR 0.81等近零；定义差异限制比较。4.9 哮喘：混合；美国PR 2.97、澳大利亚PR 1.85、英国OR 2.86较高；英国OR 0.33较低；多项近零；异质大。4.10 乳糜泻：异质且定义差异大；意大利OR 2.01、澳大利亚PR 5.05、西班牙tTG-IgA OR 5.33较高；英国OR 0.37、阿根廷OR 0.33不精确；哥伦比亚AGA-IgG OR 5.3而tTG-IgG不精确；证据不一致。4.11 其他免疫介导共病：大疱性类天疱疮三项一致较高（OR 9.7、HR 9.42、OR 6.7）但罕见；原发性干燥综合征异质，西班牙OR 4.91较高，意大利OR 1.36、美国OR 2.0未明确；系统性硬化美国OR 1.0；葡萄膜炎英国OR 65、美国OR 2.2较高，阿根廷OR 2.02不精确；较少见病可能更高但证据有限。
5 MS后诊断的免疫介导病
该部分与共现分开，因受监测、治疗暴露和医疗接触影响；甲状腺病、银屑病、IBD、RA、SLE、大疱性类天疱疮、原发性干燥综合征至少部分研究报告更高；T1D、白癜风、特应性皮炎、乳糜泻、系统性硬化不一致。5.1 甲状腺病：美国ERR 1.50、英国SIR 144.4较高，加拿大IRR 0.98无差异；英国Graves IRR 1.60、Hashimoto IRR 1.10近零；部分大数据增加但表型异质。5.2 T1D：瑞典HR 1.45较高；丹麦HR 1.60但CI 0.98–1.40内部不一致未作定量解释；英国无病例不可估；证据不足。5.3 银屑病：较一致增加，英国IRR 1.30、美国ERR 1.4、瑞典HR 2.27、加拿大HR 1.54；丹麦RR 1.5不精确；最一致之一。5.4 IBD：反复增加，美国克罗恩病IRR 1.69、溃疡性结肠炎1.42；英国IRR 1.5；美国溃疡性结肠炎ERR 2.0；瑞典克罗恩病1.70、溃疡性结肠炎1.81；丹麦克罗恩病无明确而溃疡性结肠炎RR 2.0；最一致支持溃疡性结肠炎增加，克罗恩病较变。5.5 RA：多样，韩国HR 3.32、英国IRR 1.3、台湾HR 1.78较高；丹麦RR 0.5较低；瑞典HR 0.89、英国SIR 79.8无明确；不一致。5.6 SLE：有限异质，韩国HR 12.25、英国IRR 2.1较高；丹麦RR 0.5不精确；证据小不一致。5.7 白癜风：英国IRR 0.5较低；单一研究，有限。5.8 特应性皮炎：瑞典HR 1.25无差异；证据少。5.9 乳糜泻：英国IRR 1.3 CI至1.0、瑞典OR 1.8不精确；不确定。5.10 大疱性类天疱疮：最强，瑞典HR 13.50、丹麦RR 15.4；美国4/4发生于MS后；但罕见且病例少。5.11 原发性干燥综合征：韩国HR 6.16、英国IRR 1.8较高；丹麦RR 0.6不精确；可能更频繁但研究少。5.12 系统性硬化：英国IRR 1.70、丹麦RR 1.6均不精确；证据不足。
6 既往诊断免疫介导病与随后诊断MS
该部分基于记录诊断日期，非症状或生物起病，仅示记录顺序，不确认前驱或因果。6.1 甲状腺病：美国Hashimoto OR 5.0不精确、Graves OR 0.7无明确；英国SIR 111无明确；英国Graves和Hashimoto IRR均约1.2；无一致关联。6.2 T1D：丹麦RR 3.26（11例 vs 3.38预期）、英国IRR 3.4较高；瑞典HR 1.07、美国OR 0.8、英国SIR 120.2无明确；男性OR 3.34而女性无；部分较高但不一致，可能性别相关。6.3 银屑病：丹麦轻IRR 1.84、重2.61较高且严重度依赖；英国IRR 1.2 CI至1.0、美国OR 1.8不精确；瑞典HR 0.60较低；不一致。6.4 IBD：德国克罗恩病HR 2.09、溃疡性结肠炎2.35较高；英国IRR 1.6、美国IRR 1.32、美国OR 2.7较高；瑞典克罗恩病1.26、溃疡性结肠炎1.15无明确；总体可能较高但变。6.5 RA：英国IRR 1.7较高；美国OR 0.5、英国SIR 73.2、丹麦SIR 0.65无明确；瑞典HR 0.60较低；波兰报告RA后5年MS较低但仅图示；无一致。6.6 SLE：英国IRR 1.8较高；台湾视神经炎中成人HR 2.80、儿童HR 21.65不精确；美国OR 1.3无明确；男性OR 12.55不精确；有限且不精确，不能定论。6.7 白癜风：英国IRR 1.0无差异；单一研究不足。6.8 特应性皮炎：多项无差异，HR 0.95、IRR 1.05、HR 0.91、OR 1.1等；无一致。6.9 哮喘：澳大利亚OR 1.97较高；意大利OR 0.38较低；伊朗0.51% vs 4.62%较低；其他近零；无一致方向。6.10 随后诊断MS前已诊断的其他免疫介导疾病：乳糜泻三项无明确（HR 1.31、IRR 1.4、HR 1.5）；大疱性类天疱疮丹麦HR 9.4，排除首年HR 5.1；原发性干燥综合征英国IRR 1.9、法国住院HR 3.66；系统性硬化英国IRR 2.3、台湾HR 69.48；葡萄膜炎美国OR 3.2；但变异大、罕见结局或特定人群，谨慎解释。
7 免疫介导共病对MS病程的影响
结局包括MRI活动/脑损伤、复发和残疾进展；证据异质但具临床相关性。7.1 甲状腺病：美国研究97例甲状腺病者脑容量、灰质和皮质体积较低；土耳其5年无差异；意大利无差异；混合不确立。7.2 T1D：瑞典EDSS 6.0的HR 2.21较高；意大利灰质和皮质体积较低；提示更差残疾/MRI但研究少。7.3 银屑病：美国MRI更差；以色列银屑病先于MS者进展较慢（第二次复发HR 0.56、EDSS 4 HR 0.31、EDSS 6 HR 0.18），银屑病后于MS无差异；德国EDSS无差异；澳大利亚无关联；不一致。7.4 IBD：瑞典克罗恩病EDSS 3 HR 2.30、EDSS 4 1.59，溃疡性结肠炎EDSS 3 1.57；合并IBD无明确；法国IBD更轻（EDSS 2.5 vs 3.0，SPMS转换OR 0.44）；方向异质。7.5 RA：澳大利亚复发HR 3.70较高，EDSS无；美国MRI无差异；可能复发有关但残疾/MRI不一致。7.6 SLE：希腊9例随访4年3稳定6恶化，SLE静默，无对照；另一希腊复发OR 18.2但对照为SLE相关脱髓鞘；证据不足。7.7 其他免疫介导共病：特应性皮炎无关联；哮喘无明确更差，英国心理MSIS-29较高但非残疾进展，儿童ARR相似；乳糜泻无明确MRI更差但报告有限；葡萄膜炎法国EDSS 3更快更高比例，土耳其EDSS更低进展更慢；总体疾病特异异质，T1D可能不良，其他混合或不确定。
8 讨论
主要发现为关联因免疫介导病而异，非普遍增加；T1D与MS反复关联，银屑病和IBD也反复但幅度和一致性变；机制假设包括共享遗传、免疫耐受受损、T/B细胞失调和系统炎症，但本综述未系统评价，只能作为假设；共现也可能反映监测偏倚、诊断延迟、治疗暴露、残余混杂或偶然共存。MS后诊断部分显示银屑病、IBD、大疱性类天疱疮后续发生增加，其他不一致，且受治疗、医疗利用和监测偏倚影响，不等同横断面患病率。既往病后MS：T1D丹麦RR 3.26、银屑病严重度依赖、IBD 10年发生较高，但不一致；不证明前驱或因果。共病与病程证据有限，仅自身免疫共病不足以预测更差MS，特定类型可能更有意义。治疗选择相关但治疗重叠非共享病理，如S1P受体调节剂、抗整合素及IL-17/TNF生物制剂跨病使用；阿仑单抗抗CD52可致继发自身免疫甲状腺病，CARE-MS 6年40%–46%，多在免疫重建、峰约3年；AHSCT后继发自身免疫2%–14%，含阿仑单抗为风险因素，B/T重建失衡为可能机制。还需考虑年龄、性别、地理、医疗系统、诊断实践、医疗利用、监测偏倚、诊断重叠/误分类和行政数据库编码不精确；抗TNF-α暴露后MS估计不精确；残余混杂显著，不能因果解释。记录诊断顺序不证明生物起病，当前证据不支持对免疫介导病患者靶向MS筛查、更密切神经监测、预防干预或预防试验。8.1 局限性：研究设计、人群、对照和定义异质，不能定量合成；许多报告相对风险/发病率/观察预期比而非直接患病率；少见病证据稀疏；宽病标签异质；时序多用记录诊断日期而非症状/生物起病；监测偏倚、诊断延迟、治疗暴露和残余混杂；人口地理医疗诊断治疗变异且调整不全；检索2001年后，2001年前仅回溯可能漏；部分病种未单独检索可能选择性确认；未系统识别机制/遗传/分子/实验研究，不能确立共享通路、生物亚组或因果。
9 结论
甲状腺病、T1D、银屑病和IBD常与MS共现；MS后部分免疫介导病增加；既往部分免疫介导病与随后MS相关；但方向、幅度、精确性和一致性因疾病、人群、设计和时间框架而异；与MS活动、残疾和进展的关联证据有限且异质；可能提示共享易感，也可能源于偏倚；当前证据不证明这些病构成MS前驱期、共享统一免疫架构或定义生物学亚组；未来需标准化定义、明确诊断时序、合适对照、纳入治疗暴露并充分调整混杂，机制研究澄清共享遗传/免疫及临床预后意义。
