《Frontiers in Neuroscience》：Effects of auditory sensory stimulation on consciousness and physiological parameters among individuals with disorders of consciousness: a systematic review and meta-analysis
目的： 系统评价听觉感觉刺激（SS）对意识障碍（DOC）患者意识水平及生理参数的影响。此外，本研究旨在基于频率、强度、时间及类型（FITT）框架探讨可能影响治疗效果的干预特征，并探究研究间异质性的潜在来源。
方法： 本系统评价与Meta分析依照系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南实施。系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Scopus及ProQuest数据库，检索时间自建库至2026年4月25日。共纳入15项随机对照试验（RCT），涉及713例DOC患者。Meta分析采用干预后终点数据（均值、标准差及样本量），效应量以均数差（MD）及95%置信区间（CI）表示。基于FITT框架开展亚组分析、单变量随机效应Meta回归分析及GRADE评估，以探究异质性的潜在来源并评价证据确定性。
结果： 与对照组相比，听觉SS与干预后较高的格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分及较低的干预后脉搏率（PR）相关。收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、呼吸频率（RR）、血氧饱和度（SpO2）及体温的组间差异均无统计学显著性。探索性FITT亚组分析显示部分干预类别间的效应估计存在数值差异，但上述发现未能确立最佳干预方案。单变量Meta回归分析未识别出具有统计学显著性的研究层面调节变量。根据GRADE评估，GCS评分的证据确定性为低，所有生理结局的证据确定性均为极低。
结论： 听觉SS可能作为DOC患者的辅助康复干预手段具有潜在价值，尽管其对GCS评分效应的置信度受限于低证据确定性。其对生理结局的影响仍高度不确定。现有证据不足以确立基于FITT框架的最佳方案。未来需开展采用标准化听觉SS方案、全面报告刺激参数（尤其是刺激强度）及一致性结局指标的高质量随机对照试验，以确立听觉SS的最佳FITT处方。
1 引言
意识障碍（DOC）涵盖因调控觉醒与感知的神经网络遭受结构或功能性损伤所致的意识状态病理性改变，包括昏迷、植物状态（VS；亦称无反应觉醒综合征（UWS））及微意识状态（MCS）。既往研究显示VS/UWS的发病率在各国家约为每百万人口525例，且MCS的患病率约为VS的十倍。DOC显著影响患者生存率、日常生活活动（ADL）能力及生活质量，造成巨大的照护需求和社会医疗资源支出。DOC患者可能因疾病、手术操作、治疗干预及环境因素而出现生理反应变化，包括体温升高、心输出量增加、心肌收缩力增强、脉搏率及呼吸频率增快等，上述变化可能进一步加重心血管负荷。若这些生理变化管理不当，可能导致脑血管再损伤并加重脑损害，进而可能恶化患者意识水平。因此，维持血流动力学稳定性至关重要。
脑干是维持基本意识状态的关键结构，在调节觉醒和意识水平方面发挥特别重要作用，其与丘脑、皮层及上行网状激活系统（ARAS）协同确保觉醒和对外部刺激的感知。脑干亦是下丘脑–脑干–自主神经（HBA）轴的重要组成部分，该轴整合下丘脑、脑干及外周自主神经信号以管理自主神经活动、代谢和应激反应。HBA轴对维持稳态、调控心血管功能（包括血压和心率）、呼吸控制、体温调节及应激反应至关重要。
DOC患者神经康复的主要目标是提高意识水平，同时控制可能进一步损害脑血管完整性的生理参数波动。感觉刺激（SS）作为非侵入性方法已成为补充治疗手段。听觉感觉刺激较其他感觉刺激更为关键：一方面，听觉功能是昏迷患者最后丧失的感知功能；另一方面，听觉SS实施简便、无需患者主动配合，适用于各类DOC患者。尽管听觉SS已在临床作业治疗实践中广泛应用，但具体实施方案存在显著异质性。
2 研究目的
本研究旨在回答以下研究问题：（1）听觉感觉刺激对意识障碍患者意识水平和生理参数有何影响？（2）听觉刺激方案特征的差异是否与其对意识水平效应的差异相关？这是首个评估听觉感觉刺激对DOC患者意识水平和生理指标影响的Meta分析，为促进该患者群体觉醒的非药物干预提供新视角。
3 方法学
3.1 注册
本系统评价与Meta分析依照PRISMA指南及Cochrane手册建议实施，并遵循PICOS框架。本综述已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）预先注册（CRD420251022357）。实际Meta分析中额外纳入了PEDro分析。
3.2 信息来源与检索策略
检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、Scopus及ProQuest数据库，检索时间自建库至2026年4月25日，限定英文文献。检索策略采用受控词表与自由词相结合的方式，主要检索词包括意识障碍、声刺激、随机对照试验等。此外手动筛查相关文献及综述的参考文献列表，并检索Google Scholar以识别额外符合条件的出版物。
3.3 纳入与排除标准
纳入标准：（1）仅纳入随机对照试验（RCT），且基线特征须显示干预组与对照组具有可比性；（2）任何病因的意识障碍患者；（3）试验组在常规护理基础上接受听觉SS（任何方案），对照组不接受听觉干预或接受常规环境声音暴露；（4）主要结局为GCS评分，次要结局包括体温、SBP/DBP、SpO2、PR及RR。排除标准包括非RCT、数据不足以进行定量分析、重复发表、无法获取全文及样本量少于10例。
3.4 文献筛选
将检索所得文献导入NoteExpress后，两名研究者依据纳入与排除标准独立进行初步筛选，随后通过标题和摘要筛除明显无关文献，下载并筛选剩余文献全文以确定是否符合纳入标准。两名研究者进行交叉核对，分歧通过讨论或咨询第三方解决。
3.5 数据提取
两名研究者独立将数据提取至预先设计的Excel表格中，提取内容包括一般信息、患者特征、干预方法、结局指标及相关研究发现。提取所有纳入RCT在基线和干预后两个测量时间点的相关结局数据，基线数据用于评估组间可比性，干预后均值和标准差用于定量分析。
3.6 质量评价与偏倚风险评估
两名研究者使用PEDro量表独立评价纳入RCT的方法学严谨性。该量表包含11个条目，第1条因涉及外部效度不计入总分，条目2–11合计为PEDro总分。0–3分为低质量，4–5分为一般，6–8分为良好，9–10分为很好。同时使用Cochrane ROB 2.0工具评估偏倚风险，涵盖随机化过程、干预偏离、结局数据缺失、结局测量及结果选择报告五个领域。
3.7 数据分析与合成
使用Review Manager 5.4进行数据分析。连续结局提取干预后均值、标准差及样本量。若研究报告标准误（SE），采用公式SD = SE × √n计算标准差。由于各Meta分析中纳入研究使用相同测量量表，效应量以MD及95%CI表示。I2值用于量化异质性程度：I2 < 25%为低度异质性，25%–50%为中度，> 50%为高度。当I2 ≤ 50%且无显著临床或方法学异质性时采用固定效应模型，当I2 > 50%或存在重要临床或方法学异质性时采用随机效应模型。
3.8 亚组分析
针对主要结局GCS评分进行亚组分析，基于干预类型、干预开始时间、干预频率、干预持续时间、疾病类型、对照组干预类型及每次干预时长进行分组。
3.9 敏感性分析
采用逐一剔除法进行敏感性分析，以判断结果是否受单一试验影响。
3.10 Meta回归分析
使用Stata 17.0进行单变量随机效应Meta回归分析，候选调节变量包括偏倚风险、干预类型、干预频率、干预持续时间、每次干预时长、疾病类型及对照组干预类型。采用限制最大似然（REML）法估计研究间方差，使用Knapp–Hartung法校正标准误。
3.11 发表偏倚
若某结局报告研究超过10项，通过漏斗图分析发表偏倚风险。
3.12 证据确定性
两名评价者独立使用GRADE框架评估证据确定性，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚五个降级因素，证据强度分为高、中、低、极低四级。
4 结果
4.1 检索结果
通过六个数据库系统检索共获得4,103条记录，剔除1,063条重复记录后剩余3,040条进行标题和摘要筛选，排除2,998条不符合纳入标准的记录。对剩余42篇报告进行全文评估，排除27篇后最终纳入15项研究。
4.2 纳入研究特征
最终纳入15篇文献，涉及713例患者，其中358例DOC患者被分配至试验组接受听觉SS，其余355例组成对照组接受常规刺激或无听觉干预。
4.3 质量评价与偏倚风险评估
8项RCT的PEDro评分为7/10，6项评分为8/10，表明质量良好；1项评分为9/10，表明质量很好。偏倚风险评估显示8项研究为低偏倚风险，7项为高偏倚风险。
4.4 Meta分析结果
4.4.1 GCS意识水平
11项RCT评估了不同听觉SS干预对DOC患者GCS评分的影响。研究间存在显著异质性（I2 = 84%），采用随机效应模型合并分析。合并MD为2.29（95% CI: 1.75–2.82），差异具有统计学显著性，表明听觉刺激可显著改善DOC患者的GCS评分。该结局的证据确定性为低。
4.4.2 SBP
5项RCT报告了听觉SS对SBP的影响，异质性较高（I2 = 72%），采用随机效应模型。合并MD为?4.47（95% CI: ?10.51至1.57），无统计学显著性。证据确定性为极低。
4.4.3 DBP
5项RCT报告了听觉SS对DBP的影响，存在中度异质性（I2 = 49%），采用固定效应模型。合并MD为?0.65（95% CI: ?2.78至1.49），无统计学显著性。排除Froutan等人的研究后异质性降至0%。证据确定性为极低。
4.4.4 RR
4项RCT报告了听觉SS对RR的影响，异质性较高（I2 = 89%）。合并MD为?0.86（95% CI: ?5.02至3.29），无统计学显著性。排除Froutan等人的研究后异质性降至0%。证据确定性为极低。
4.4.5 SpO2
4项RCT评估了听觉SS对SpO2的影响，异质性为I2 = 52%。合并MD为0.61（95% CI: ?0.35至1.58），无统计学显著性。排除Froutan等人的研究后异质性降至14%。证据确定性为极低。
4.4.6 PR
5项RCT报告了听觉SS对PR的影响，异质性为I2 = 68%，采用随机效应模型。合并MD为?9.80（95% CI: ?16.36至?3.25），差异具有统计学显著性，表明听觉SS与较低的干预后PR相关。排除Froutan等人的研究后异质性降至30%。证据确定性为极低。
4.4.7 体温
3项RCT报告了听觉SS对体温的影响，异质性为I2 = 75%，采用随机效应模型。合并MD为?0.17（95% CI: ?0.51至0.18），无统计学显著性。证据确定性为极低。
4.4.8 GCS亚组分析
基于干预类型的亚组分析显示，非语言性听觉刺激（MD = 2.11）和语言性听觉刺激（MD = 2.45）均能有效改善DOC患者意识水平，两亚组间无显著差异。基于干预开始时间的分析显示，入院24小时内、超过24小时及未报告开始时间三个亚组均显著提高意识水平，三组间差异显著（p = 0.004）。基于干预频率的分析显示，≤1次/天、2次/天及3次/天三个亚组均显著改善意识水平，组间差异显著（p = 0.0001），3次/天的干预频率改善效果更为明显。基于干预持续时间的分析显示，<10天和≥10天两个亚组均显著改善意识水平，组间无显著差异。基于疾病类型的分析显示，纯创伤性脑损伤和混合疾病两个亚组均显著改善意识水平，组间无显著差异。基于对照组干预类型的分析显示，无听觉刺激和常规声音两个亚组均显著改善意识水平，组间无显著差异。基于每次干预时长的分析显示，0–15分钟和30–60分钟亚组显著改善意识水平，15–30分钟亚组未达到统计学显著阈值，三组间无显著差异。
4.5 敏感性分析结果
逐一剔除法显示，GCS、SBP和体温结局的合并效应量不受单一研究显著影响，具有较高稳健性。对于DBP、RR、SpO2及PR，排除Froutan等人的研究后异质性显著降低，其中SpO2的p值由不显著变为显著，表明该研究是异质性的主要来源。
4.6 Meta回归分析
所有检验的调节变量（包括偏倚风险、干预类型、干预频率、干预持续时间、每次干预时长、疾病类型及对照组类型）均未显示统计学显著的调节效应。残差I2值范围为74.60%至86.27%，表明上述研究层面特征不能充分解释研究间异质性。
4.7 发表偏倚
仅对GCS结局进行了漏斗图检验。鉴于纳入研究数量有限且研究间异质性较大，目视检查不足以排除发表偏倚。其他结局及亚组分析纳入研究数均少于10项，未进行发表偏倚评估。
4.8 证据确定性
根据GRADE评估，GCS评分的证据确定性为低，所有生理结局（包括SBP、DBP、RR、SpO2、PR及体温）的证据确定性均为极低。亚组分析的证据确定性范围为极低至中等。
5 讨论
本Meta分析评估了听觉SS对DOC患者意识和生理参数的影响。听觉SS与干预后较高的GCS评分及较低的PR相关，SBP、DBP、RR、SpO2及体温的组间差异无统计学显著性。
5.1 GCS意识水平
研究提示DOC患者的行为和神经变化可能受损伤后环境因素调节，认知障碍、感觉剥夺和感觉过载可导致恢复不良和负性神经可塑性变化，而规律的感觉刺激有助于改善恢复和脑内动脉血流以及正性神经可塑性变化。实验室研究显示听觉SS可增加神经营养因子和多巴胺水平，促进神经发生和神经可塑性。在细胞层面，频繁和多种类型的听觉感觉刺激暴露可增强树突生长、刺激网状激活系统（RAS）中神经元的更高阈值并改善神经网络的突触连接。从脑结构和功能角度看，听觉SS可能降低颅内压、改善脑循环和灌注，从而增强患者相关脑区的神经可塑性。本Meta分析结果显示听觉SS组的干预后GCS评分平均比对照组高2.29分。该组间差异数值上大于近期一项经颅直流电刺激Meta分析报告的合并均数差1.73分，但上述比较应谨慎解读。这些发现不应被解释为听觉SS优于其他神经调控技术，而提示听觉SS可能是促进DOC患者意识恢复的有前景的干预手段。根据GRADE评估，GCS结局的证据确定性为低，观察到的获益幅度应谨慎解读。
5.2 生理参数
自然声音和音乐可通过减少焦虑、缓解压力及调节情绪促进心理过程和身体活动。自然声音和音乐有助于患者从心理应激引起的交感神经系统激活中恢复并减少交感神经活动。当某些类型的音乐或声音在外科手术过程中播放时，镇静剂和镇痛药的需求可能减少，提示听觉输入可能调节人体对外科应激的反应。此外，DOC患者通常安置于ICU、神经外科病房和重症康复单元，监护仪报警等环境噪音可能诱发患者恐惧和应激，导致心率升高。病房中播放音乐或声音有助于掩蔽这些不良环境噪音。家庭成员的声音属于语言性听觉材料，具有独特优势，亲人的声音可通过家庭存在感提供更多安全感，有效缓解患者恐惧、稳定情绪、增强希望，从而改善PR。听觉SS改善PR的证据进一步佐证了听觉SS增强意识水平的机制。听觉SS激活自主神经系统，减少患者交感神经活动并改善生理指标。根据下丘脑–交感–肾上腺轴理论，此类刺激向上激活脑干和下丘脑，从而增强与意识水平相关的功能性脑区，这些脑区进一步调节自主神经系统，形成良性循环。然而，本Meta分析未发现SBP、DBP、RR、SpO2及体温的显著组间差异。这可能与所纳入文献中指标的测量时间点有关，听觉SS对这些指标的影响可能具有时间敏感性。生理参数指标的高异质性可能与试验参与者的血流动力学状态、评价指标的测量时间点、干预类型、干预开始时间、干预频率及干预持续时间等差异有关。Froutan等人的试验对异质性贡献显著，可能部分归因于其在刺激后30分钟评估结局，该时间点与其他研究存在较大差异。
5.3 FITT相关干预特征的探索性分析
FITT原则为设计康复干预提供了有用框架。在非语言性和语言性听觉SS亚组中，干预组的干预后GCS评分均显著高于对照组，两亚组间无显著差异。与无听觉刺激和常规听觉刺激对照相比，干预组GCS评分亦较高。在总体干预周期方面，<10天和≥10天亚组均显示显著的干预–对照差异，亚组间无显著差异。在每次干预时长方面，0–15分钟和30–60分钟亚组的干预后GCS评分显著高于对照组，而15–30分钟亚组的差异未达到预设的统计学显著阈值。亚组分析还提示入院24小时内或超过24小时后开始的听觉SS均显著提高DOC患者意识水平，所有干预频率亚组（≤1、2和3次/天）中听觉SS组的干预后GCS评分均显著高于对照组，其中>24小时和3次/天亚组的组间差异数值更大。单变量Meta回归分析显示所有检验的调节变量均无统计学显著调节效应，且调整后仍存在大量残差异质性。从临床角度看，听觉SS是一种简单、非侵入性、低成本的干预手段，不仅有助于意识恢复，还可能为DOC患者提供情感支持。基于亚组发现，入院24小时后开始且每天三次的听觉SS可能与意识水平的更大提升相关。然而，由于上述观察源自亚组分析、未经Meta回归分析证实且证据确定性为低至极低，现有证据不足以确定最佳开始时间、频率、强度或持续时间。这些发现应被视为产生假说而非用于处方特定FITT方案。
5.4 未来方向
首先，CRS-R是评估意识水平的金标准，在诊断和区分不同类型DOC方面具有独特价值。未来研究应优先采用CRS-R进行评估，并进一步区分听觉SS对不同类型DOC患者的治疗效果。不同DOC亚型（昏迷、VS/UWS和MCS）在意识保留程度、脑网络完整性和残存认知功能方面差异显著，可能导致对听觉SS的不同反应。MCS患者理论上可能从听觉SS中获得更大临床获益。未来研究应根据DOC亚型采用分层研究设计。其次，关于听觉SS诱导DOC改善的神经可塑性机制研究较少，未来可深入探讨相关神经机制。第三，DOC可能长期持续，但很少有研究对干预后或出院后的DOC评分进行长期随访。未来研究应考虑听觉SS对DOC患者的长期效应。第四，尽管本研究基于FITT原则对听觉SS参数进行了亚组分析，但受异质性和证据确定性限制，未来应进一步研究基于FITT的听觉SS方案。
5.5 局限性
本研究存在若干局限性。首先，部分结局存在显著异质性，尤其是GCS评分。
