遗传易感性对系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病的影响：来自双向孟德尔随机化研究的证据

《Clinical Rheumatology》：Genetic liability to systemic lupus erythematosus and autoimmune thyroid diseases: evidence from a bidirectional mendelian randomization study

　　

摘要

背景

既往观察性研究提示系统性红斑狼疮（SLE）与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）之间可能存在关联，但这些研究易受混杂因素影响。本研究旨在通过双向和多变量两样本孟德尔随机化（MR）分析，评估SLE与AITD之间潜在因果关联的遗传证据。

方法

我们从欧洲人群数据库中获取系统性红斑狼疮（SLE）、自身免疫性甲状腺炎（AT）、自身免疫性甲状腺功能亢进症和自身免疫性甲状腺功能减退症的数据集，并利用日本生物银行（BBJ）获取格雷夫斯病（GD）的数据。为孟德尔随机化（MR）分析选择与暴露相关的工具变量（IVs）。进行敏感性检验，包括水平多效性和异质性评估，以确保结果可靠性，并对分析结果进行可视化。对8对主要暴露-结局对应用Bonferroni校正（校正显著性阈值p < 0.00625）。使用日本GWAS数据集用于GD，而其他表型主要为欧洲数据集，构成方法学限制，因为存在潜在的跨祖源连锁不平衡结构和等位基因频率差异。

结果

与SLE、AT、GD、自身免疫性甲状腺功能亢进症和自身免疫性甲状腺功能减退症相关的遗传变异被用作工具变量。MR分析使用5201例SLE病例和9066例对照；244例AT病例和187,684例对照；2176例GD病例和210,277例对照；962例自身免疫性甲状腺功能亢进症病例和172,976例对照；22,997例自身免疫性甲状腺功能减退症病例和175,475例对照的数据进行。在主要IVW分析中，SLE的遗传易感性与AT风险增加相关（OR = 1.136, 95% CI 1.006–1.284, p = 0.040）以及自身免疫性甲状腺功能减退症风险增加相关（OR = 1.036, 95% CI 1.004–1.070, p = 0.025）。遗传预测的自身免疫性甲状腺功能亢进症与SLE风险增加相关，在单变量（OR = 1.905, 95% CI 1.195–3.037, p = 0.007）和多变量（OR = 1.381, 95% CI 1.042–1.830, p = 0.024）MR分析中均如此。然而，经过对8对暴露-结局对的Bonferroni校正后，这些关联未保持统计学显著性（校正显著性阈值：p < 0.00625）。敏感性分析显示水平多效性证据有限，但几对暴露-结局对检测到显著异质性（见图5）。

结论

孟德尔随机化分析提示，SLE的遗传易感性可能与AT和自身免疫性甲状腺功能减退症风险增加相关，而自身免疫性甲状腺功能亢进症的遗传易感性与欧洲人群中SLE风险增加可能相关。这些发现基于遗传工具变量，应被解读为与潜在因果效应一致的遗传证据，而非因果关系的确定性证据。观察到的关联效应量相对较小，反映终身遗传易感性；不应将其等同于已确诊疾病患者的临床流行病学风险。其临床相关性需要在大规模前瞻性临床研究中进一步验证。GWAS数据集的混合祖源以及显著异质性的存在是重要的局限性。

关键点 • 本研究通过全面的双向和多变量两样本孟德尔随机化设计，系统评估了SLE与不同AITD亚型之间的双向遗传关联。 • 在欧洲人群中，SLE的遗传易感性与AT和自身免疫性甲状腺功能减退症风险增加具有遗传关联。 • 自身免疫性甲状腺功能亢进症被确定为SLE的潜在遗传风险因素，通过单变量和多变量MR分析得到验证。 • 这些发现为理解SLE与AITD亚型之间的共享遗传结构和潜在因果关联提供了遗传证据。然而，鉴于效应量较小以及遗传易感性与临床疾病之间的区别，目前尚不支持在没有进一步临床验证的情况下对所有SLE患者进行常规的针对性甲状腺共病筛查。

背景

既往观察性研究提示系统性红斑狼疮（SLE）与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）之间可能存在关联，但这些研究易受混杂因素影响。本研究旨在通过双向和多变量两样本孟德尔随机化（MR）分析，评估SLE与AITD之间潜在因果关联的遗传证据。

方法

我们从欧洲人群数据库中获取系统性红斑狼疮（SLE）、自身免疫性甲状腺炎（AT）、自身免疫性甲状腺功能亢进症和自身免疫性甲状腺功能减退症的数据集，并利用日本生物银行（BBJ）获取格雷夫斯病（GD）的数据。为孟德尔随机化（MR）分析选择与暴露相关的工具变量（IVs）。进行敏感性检验，包括水平多效性和异质性评估，以确保结果可靠性，并对分析结果进行可视化。对8对主要暴露-结局对应用Bonferroni校正（校正显著性阈值p < 0.00625）。使用日本GWAS数据集用于GD，而其他表型主要为欧洲数据集，构成方法学限制，因为存在潜在的跨祖源连锁不平衡结构和等位基因频率差异。

结果

与SLE、AT、GD、自身免疫性甲状腺功能亢进症和自身免疫性甲状腺功能减退症相关的遗传变异被用作工具变量。MR分析使用5201例SLE病例和9066例对照；244例AT病例和187,684例对照；2176例GD病例和210,277例对照；962例自身免疫性甲状腺功能亢进症病例和172,976例对照；22,997例自身免疫性甲状腺功能减退症病例和175,475例对照的数据进行。在主要IVW分析中，SLE的遗传易感性与AT风险增加相关（OR = 1.136, 95% CI 1.006–1.284, p = 0.040）以及自身免疫性甲状腺功能减退症风险增加相关（OR = 1.036, 95% CI 1.004–1.070, p = 0.025）。遗传预测的自身免疫性甲状腺功能亢进症与SLE风险增加相关，在单变量（OR = 1.905, 95% CI 1.195–3.037, p = 0.007）和多变量（OR = 1.381, 95% CI 1.042–1.830, p = 0.024）MR分析中均如此。然而，经过对8对暴露-结局对的Bonferroni校正后，这些关联未保持统计学显著性（校正显著性阈值：p < 0.00625）。敏感性分析显示水平多效性证据有限，但几对暴露-结局对检测到显著异质性（见图5）。

结论

孟德尔随机化分析提示，SLE的遗传易感性可能与AT和自身免疫性甲状腺功能减退症风险增加相关，而自身免疫性甲状腺功能亢进症的遗传易感性与欧洲人群中SLE风险增加可能相关。这些发现基于遗传工具变量，应被解读为与潜在因果效应一致的遗传证据，而非因果关系的确定性证据。观察到的关联效应量相对较小，反映终身遗传易感性；不应将其等同于已确诊疾病患者的临床流行病学风险。其临床相关性需要在大规模前瞻性临床研究中进一步验证。GWAS数据集的混合祖源以及显著异质性的存在是重要的局限性。

关键点 • 本研究通过全面的双向和多变量两样本孟德尔随机化设计，系统评估了SLE与不同AITD亚型之间的双向遗传关联。 • 在欧洲人群中，SLE的遗传易感性与AT和自身免疫性甲状腺功能减退症风险增加具有遗传关联。 • 自身免疫性甲状腺功能亢进症被确定为SLE的潜在遗传风险因素，通过单变量和多变量MR分析得到验证。 • 这些发现为理解SLE与AITD亚型之间的共享遗传结构和潜在因果关联提供了遗传证据。然而，鉴于效应量较小以及遗传易感性与临床疾病之间的区别，目前尚不支持在没有进一步临床验证的情况下对所有SLE患者进行常规的针对性甲状腺共病筛查。