《International Journal of Retina and Vitreous》：What we can learn about biology from monogenic diseases; KIF11 and the glymphatic and lymphatic-like system of the retina and choroid and its possible role in the pathogenesis of pachychoroid and central serous chorioretinopathy
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背景：Farrell等人近期发表的文章描述了携带KIF11致病性变异患者的视网膜血管及脉络膜血管变化。视网膜中的类胶质淋巴系统（glymphatic system）与脉络膜中的类淋巴系统（lymphatic-like system）的概念仍处于讨论阶段。
方法
背景：Farrell等人近期发表的文章描述了携带KIF11致病性变异患者的视网膜血管及脉络膜血管变化。视网膜中的类胶质淋巴系统（glymphatic system）与脉络膜中的类淋巴系统（lymphatic-like system）的概念仍处于讨论阶段。
方法：研究人员通过回顾脉络膜类淋巴系统及视网膜类胶质淋巴系统的相关文献，探讨KIF11变异如何有助于理解视网膜类胶质淋巴系统与脉络膜类淋巴系统。
结果：爱荷华单细胞Spectacle数据库显示VEGFR3/Flt4在脉络膜中表达，这与既往多项研究结果一致。此外，KIF11在VEGFR3/Flt4的表达中发挥重要作用。
讨论：近期研究揭示了KIF11对视网膜血管及脉络膜血管的影响。由于KIF11在淋巴管形成中至关重要，它可能部分参与脉络膜类淋巴系统及潜在视网膜类胶质淋巴系统的发育。
研究背景与科学问题
单基因遗传病作为自然界的"基因敲除实验"，长期为生物学基础研究提供独特洞见。1949年，Linus Pauling及其同事发现镰状细胞贫血由血红蛋白病引起，并将其命名为"分子疾病"；随后Ingram确定了β珠蛋白第6位氨基酸由极性谷氨酸突变为非极性缬氨酸这一单氨基酸改变，足以使血红蛋白在低氧或酸性条件下聚合，导致红细胞镰变及血流淤滞，进而阻塞包括视网膜在内的微小血管。这一从分子机制到临床表型的完整解析，最终催生了基于CRISPR的基因治疗策略。这一历史范例表明，罕见单基因病能够照亮远超疾病本身的生物学通路。
KIF11相关视网膜病变（MCMLR综合征，OMIM #152950）正是这样一个潜在的范例。该常染色体显性遗传病以系统性小头畸形和淋巴水肿为特征，眼部表现包括脉络膜视网膜发育不良（通常位于视盘下方6点钟方位——胚胎发育中最晚闭合的区域）、类似家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）的视网膜血管改变以及中心凹发育不良。然而，KIF11如何导致这些眼部异常，其与视网膜及脉络膜中是否存在类胶质淋巴系统和类淋巴系统的关系，仍是悬而未决的科学问题。视网膜和脉络膜传统上被认为缺乏经典淋巴系统，但近年来中枢神经系统类胶质淋巴系统的发现，以及小鼠模型中脉络膜类淋巴引流系统的证据，使得探索这些系统在眼部生理与病理中的作用成为研究热点。本研究旨在通过KIF11单基因病这一独特视角，探讨视网膜类胶质淋巴系统与脉络膜类淋巴系统的生物学基础及其在厚脉络膜和中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）发病中的可能角色。
研究内容与核心发现
研究人员首先通过人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）和mRNA图谱数据库分析KIF11的组织表达模式，发现KIF11在眼部表达水平不高，但在骨髓和淋巴组织中高表达，这与其在细胞有丝分裂中的既定作用相符，但也可能反映这些组织的高增殖活性而非淋巴身份本身。值得注意的是，胎儿表达图谱显示KIF11在视网膜小胶质细胞和Müller细胞中有低水平表达，提示其在早期眼部发育中可能通过尚未完全阐明的通路发挥重要作用。
KIF11编码的EG5蛋白是一种分子马达，在淋巴管系统中与VEGFR3（FLT4）相关联，而VEGFR3在淋巴系统的进化与扩张中至关重要。功能学证据表明，KIF11缺陷会损害VEGFR3信号通路。研究人员利用爱荷华单细胞Spectacle数据库（singlecell-eye.org/app/spectacle/）证实VEGFR3/FLT4 mRNA在脉络膜中呈中等程度表达，在视网膜血管中呈轻度表达，为KIF11-VEGFR3轴在眼部的作用提供了分子基础。
关于眼部淋巴系统，研究人员回顾指出，尽管视网膜类胶质淋巴系统和脉络膜类淋巴系统的概念已被多篇文献提出，但直接证据有限。然而，Sauntharrajan等人在小鼠模型中证实了脉络膜存在淋巴样引流系统，并使用VEGFR3/FLT4抗体成功染色。研究人员谨慎地使用"淋巴样"（lymphatic-like）一词来描述这些分子和功能相似性，同时承认人类脉络膜中经典淋巴管的解剖学存在和结构组织仍在研究中。
Farrell等人的临床研究显示，KIF11致病性变异患者的视网膜血管呈现类似FEVR的改变伴中心凹无血管区发育不良，脉络膜则同时存在增厚区域和完全发育不良区域。受累范围可广泛，但多倾向于累及视盘下方6点钟方位——胚胎发育中最晚闭合的视网膜和脉络膜区域。这些发现提示KIF11对脉络膜成熟至关重要，KIF11-VEGFR3信号通路的改变可能参与视网膜和脉络膜的发育异常。
主要技术方法
研究人员主要采用以下方法：一是利用公共数据库进行表达分析，包括人类蛋白质图谱、CZ CELLxGENE Discover mRNA图谱、Brotman Baty研究所（BBI）胎儿基因表达图谱以及爱荷华单细胞Spectacle数据库（
https://singlecell-eye.org/app/spectacle/ ）；二是系统文献综述，回顾脉络膜类淋巴系统与视网膜类胶质淋巴系统的研究证据；三是整合分析Farrell等人临床病例系列研究（2026年发表于International Journal of Retina and Vitreous）中KIF11相关视网膜病变的脉络膜和视网膜影像学特征。
研究结果
KIF11的组织表达模式： 人类蛋白质图谱显示KIF11在眼部表达不常见，但在骨髓和淋巴组织中高表达；mRNA图谱和胎儿表达图谱进一步确认了这一模式，并发现KIF11在视网膜小胶质细胞和Müller细胞中有低水平表达。
VEGFR3/FLT4在眼部的表达： 爱荷华单细胞Spectacle数据库显示VEGFR3/FLT4 mRNA在脉络膜中呈中等程度表达，在视网膜血管中呈轻度表达，与既往多项研究一致，为脉络膜类淋巴系统的存在提供了分子证据。
KIF11与VEGFR3的功能关联： KIF11缺陷会损害VEGFR3信号通路，而VEGFR3是淋巴系统发育的关键因子，这建立了KIF11与眼部淋巴样系统发育之间的功能联系。
KIF11相关视网膜病变的眼部表型： Farrell等人的病例系列显示，KIF11致病性变异导致视网膜血管类似FEVR的改变、中心凹无血管区发育不良，以及脉络膜同时存在增厚和发育不良区域，受累区域多位于视盘下方6点钟方位。
讨论与结论
研究人员提出，KIF11在淋巴系统发育中的重要作用及其与VEGFR3的密切关联，提示其可能部分参与脉络膜类淋巴系统和潜在视网膜类胶质淋巴系统的发育。基于此，研究人员进一步探讨了脉络膜类淋巴系统在疾病中的可能角色：大剂量皮质类固醇或库欣综合征可通过增加下游醛固酮产生导致钠水潴留，若脉络膜类淋巴系统发育不良并随后超负荷，根据Starling方程，液体会渗入间质间隙，导致厚脉络膜和/或中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）。对于关节腔内或吸入性皮质类固醇注射等轻度皮质类固醇升高的情况，其病理生理机制尚不明确，需要进一步研究类淋巴系统在CSCR中的作用。研究人员明确强调，这一类淋巴机制应被视为对CSCR和厚脉络膜谱系中既有机制（包括盐皮质激素受体信号和脉络膜静脉功能障碍）的补充而非替代，目前这些推测尚需进一步评估验证。
研究结论指出，历史已证明罕见单基因病能够阐明基本生物学过程，KIF11相关视网膜病变同样可能为视网膜血管发育、脉络膜成熟以及眼内类胶质淋巴和类淋巴通路的生物学提供重要洞见。
