Src激酶通过NEUROD2-Src-Tau轴促进阿尔茨海默病早期Tau蛋白病理

《Acta Neuropathologica Communications》：Src kinase as a molecular contributor to tau pathology in Alzheimer’s disease

Tau蛋白病理是阿尔茨海默病（AD）的一个典型特征，然而调节其发生和进展的分子因素仍未完全阐明。原癌基因Src激酶是一种非受体酪氨酸激酶，在神经元信号传导中具有广泛作用，已被牵涉到神经退行性过程中，但其与Tau蛋白病理的关系尚未完全明确。我们利用免疫组织化学、蛋白质组学和单核RNA测序技术，在人类死后脑组织中检查了Src与病理性Tau之间的空间和分子关联。进行了布朗动力学模拟，以测试Src是否与不同的Tau构象发生差异相互作用。最后，我们测试了在PS19转基因小鼠神经元中敲低Src对Tau磷酸化的影响。Src在多个AD相关脑区域显著上调，并在易受损伤的兴奋性神经元中高表达。基于网络的转录组学分析鉴定出NEUROD2为含Src子网络中的一个枢纽转录因子，在AD兴奋性神经元中NEUROD2和Src均显著上调，且NEUROD2经免疫组织化学验证。Src与早期病理性Tau表位（尤其是MC1）强烈共定位。质谱分析显示，在AD病例中，Src在Ser75、Tyr187和Tyr439位点的磷酸化增加。布朗动力学模拟表明，当Tau处于配对螺旋丝构象时，与微管结合状态的Tau相比，Src–Tau接触增加约7倍。在功能上，PS19海马神经元中敲低Src可降低AT8阳性率。这些数据支持Src作为AD中Tau蛋白病理的分子贡献者，并在疾病早期阶段发挥作用。虽然需要进一步的研究来确定体内因果关系，但我们的发现突出了一个潜在的NEUROD2–Src–Tau轴，作为促进早期病理的候选通路。