综述：液-液相分离在胶质母细胞瘤中的异常调控与治疗潜力

《Acta Neuropathologica Communications》：Pathological condensates in glioblastoma: phase separation drives progression and resistance

　　液-液相分离（LLPS）形成动态的生物分子凝聚体，从而组织细胞内空间。在胶质母细胞瘤（GBM）中，异常的相分离可重塑基因调控网络，导致恶性肿瘤及治疗耐药性的产生。本综述总结了胶质瘤中LLPS研究的最新进展，重点关注多层次机制。我们讨论了相分离蛋白的异常表达和翻译后修饰如何促进超级增强子处的致癌转录，并通过应激颗粒和P小体改变转录后mRNA代谢。我们考察了病理凝聚的已确定和推测驱动因素，包括无序区域以及涉及YAP/TAZ、SOX2和FABP5的多价相互作用；与凝聚体相关的长链非编码RNA NEAT1和MALAT1；以及磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化之间调节凝聚体动力学的串扰。我们还探讨了LLPS如何将Wnt/β-catenin、MAPK/ERK、PI3K-AKT-mTOR和cGAS-STING通路整合为信号枢纽，从而维持胶质瘤干细胞表型和微环境适应。最后，我们着重介绍了靶向病理凝聚体的新兴疗法：小分子抑制剂、PTM导向干预，以及利用凝聚体特性实现选择性递送的纳米载体系统。通过从胶质瘤生物学的多个方面考察LLPS，本综述为理解肿瘤异质性和治疗失败提供了概念性框架，同时识别出潜在的治疗脆弱性。液-液相分离（LLPS）形成动态的生物分子凝聚体，从而组织细胞内空间。在胶质母细胞瘤（GBM）中，异常的相分离可重塑基因调控网络，导致恶性肿瘤及治疗耐药性的产生。本综述总结了胶质瘤中LLPS研究的最新进展，重点关注多层次机制。我们讨论了相分离蛋白的异常表达和翻译后修饰如何促进超级增强子处的致癌转录，并通过应激颗粒和P小体改变转录后mRNA代谢。我们考察了病理凝聚的已确定和推测驱动因素，包括无序区域以及涉及YAP/TAZ、SOX2和FABP5的多价相互作用；与凝聚体相关的长链非编码RNA NEAT1和MALAT1；以及磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化之间调节凝聚体动力学的串扰。我们还探讨了LLPS如何将Wnt/β-catenin、MAPK/ERK、PI3K-AKT-mTOR和cGAS-STING通路整合为信号枢纽，从而维持胶质瘤干细胞表型和微环境适应。最后，我们着重介绍了靶向病理凝聚体的新兴疗法：小分子抑制剂、PTM导向干预，以及利用凝聚体特性实现选择性递送的纳米载体系统。通过从胶质瘤生物学的多个方面考察LLPS，本综述为理解肿瘤异质性和治疗失败提供了概念性框架，同时识别出潜在的治疗脆弱性。