联合褪黑素和依达拉奉治疗通过GLP-1调节和髓鞘保护减轻甲基汞诱导的肌萎缩侧索硬化症样神经退行性变

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Combined melatonin and edaravone therapy attenuates methylmercury-induced amyotrophic lateral sclerosis-like neurodegeneration through GLP-1 modulation and myelin preservation

　　肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性、致死性的神经退行性疾病，其特征在于上、下运动神经元的选择性变性，导致进行性肌无力、瘫痪和呼吸衰竭。尽管已有改善病情的治疗药物，但目前的治疗方案仅能提供有限的临床获益，凸显了对靶向多种病理机制的新型治疗策略的需求。褪黑素是一种多效性神经保护分子，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性，已成为有前景的候选药物；然而，其对ALS中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关神经保护信号通路及相关分子事件的影响尚不清楚。因此，本研究在甲基汞（MTMR）诱导的ALS大鼠模型中考察了褪黑素的神经保护功效，并探讨其对GLP-1相关分子改变、神经炎症、氧化应激、凋亡、神经递质稳态、脱髓鞘和神经元损伤的影响。进行了分子对接分析以预测褪黑素与ALS病理相关蛋白的相互作用。成年Wistar大鼠经口给予MTMR（5 mg/kg）21天以诱导ALS样神经退行性变，随后给予褪黑素（5或10 mg/kg，腹腔注射）、依达拉奉（3 mg/kg，腹腔注射）或两者联合治疗21天。随后评估神经行为表现、生化改变、血液学参数、分子标志物和组织病理学变化。MTMR给药产生了严重的运动缺陷，伴有GLP-1水平降低、神经递质失衡、神经炎症和凋亡标志物升高、神经丝轻链（NEFL）升高、骨骼肌损伤、甲基汞蓄积以及广泛的髓鞘和神经元损伤。褪黑素治疗以剂量依赖性方式显著减轻了这些病理改变，通过增加GLP-1水平、改善抗氧化状态、减少炎症和凋亡反应、恢复神经递质平衡、保护髓鞘完整性，并改善多个脑区和脊髓的神经元形态。分子对接进一步预测了褪黑素与几种与ALS病理生理相关的蛋白之间存在有利的相互作用，支持其作为多靶点治疗药物的潜力。在大多数结局指标中，褪黑素与依达拉奉联合治疗产生的神经保护作用优于任一单独干预。总体而言，这些研究结果表明，褪黑素通过协调调节与神经退行性变相关的多个病理过程，显著减轻了甲基汞诱导的ALS样神经病理改变。尽管确切的分子机制仍需进一步的实验验证，但观察到的GLP-1水平恢复以及氧化应激、神经炎症、凋亡、神经递质稳态和髓鞘完整性的改善提示，褪黑素可能代表一种有前景的ALS辅助治疗策略。