代谢性炎症（Metaflammation）：连接饮食与肥胖至多器官功能障碍的关键机制

《Nutrire》：Metaflammation: linking diet and obesity to multiorgan dysfunction

　　

摘要 目的：代谢性炎症（Metaflammation）是一种由通常与不健康饮食习惯和肥胖相关的代谢功能障碍所触发的慢性低度炎症状态。代谢性炎症的后果包括多种并发症和合并症，例如脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗（insulin resistance）及器官功能受损。因此，本叙述性综述旨在综合当前关于肥胖和饮食作为代谢性炎症主要触发因素的科学证据，重点关注这一过程背后的细胞和分子机制、其对组织和器官功能的影响，以及对主要代谢器官的病理生理学效应。 方法：在PubMed和Google Scholar数据库中进行了检索，未设发表日期限制。 结果：文献表明，肥胖和长期接触致胖饮食均是代谢性炎症的核心触发因素，将营养过剩和代谢功能障碍与慢性疾病的发展联系起来。尽管肥胖是一个重要因素，但维持不健康的饮食模式本身就足以诱导这种炎症反应。鉴于其全身性特征，这一过程会影响整个机体，其中肾脏、肝脏和心脏尤其容易受到其损害效应的影响。 结论：认识到代谢性炎症是一个关键过程，可将肥胖定义为一种全身性炎症性疾病，从而解释其与多种合并症的关联。因此，对免疫-脂肪细胞轴和器官轴的综合理解对于确定新的治疗靶点和早期干预策略至关重要。

综述主体内容总结

肥胖相关的代谢性炎症：病理生理机制

肥胖被世界卫生组织定义为可能导致健康问题的体脂过度积累。据WHO数据，2016年全球约有19亿人超重，6.5亿人肥胖；到2022年，超重人数增至约25亿，其中约8.9亿人肥胖。肥胖被视为一种多因素、复杂的慢性疾病，是心血管疾病、2型糖尿病、肾病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、胰岛素抵抗和血脂异常等多种疾病的重要风险因素。

在肥胖状态下，代谢性炎症始于组织功能障碍。脂肪组织现被公认为一个复杂的分泌器官，在能量稳态、食欲调节、体温调节、胰岛素敏感性、炎症和免疫应答中发挥基础作用。它主要由脂肪细胞、前脂肪细胞、单核细胞、驻留巨噬细胞、自然杀伤细胞、适应性免疫系统细胞、成纤维细胞、血管细胞和神经组织构成，其中巨噬细胞是该组织中最丰富的免疫细胞。白色脂肪组织负责脂肪酸的合成、摄取、酯化、储存和释放，并合成和分泌多种称为脂肪因子（adipokines）的物质。脂肪因子是生物活性蛋白，能够调节炎症、食欲与饱腹感、葡萄糖与脂质代谢、心血管功能和免疫等过程，其中瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）尤为突出。生理条件下，脂肪组织主要产生抗炎脂肪因子，如脂联素、白介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、转化生长因子β（TGF-β）、IL-4、IL-10和IL-1，以维持稳态。而在肥胖中，这些物质的分泌发生改变，引发代谢性炎症。

肥胖的根本原因是摄入热量与消耗热量之间的能量失衡。慢性的正能量平衡导致脂肪细胞体积增大（肥大，hypertrophy）和/或数量增多（增生，hyperplasia），直至组织失去弹性且无法继续扩张，变得功能失调。有研究指出，成年人体内脂肪细胞数量在儿童期和青春期就已基本确定并趋于稳定，这表明在成人肥胖中，肥大是白色脂肪组织扩张的主要机制。在肥大型扩张中，脂肪量的增加会引发组织缺氧、游离脂肪酸（FFAs）释放、线粒体功能障碍、内质网应激以及最终脂肪细胞死亡。肥大的脂肪组织开始发出细胞应激信号，通过释放促炎趋化因子和细胞因子，促进炎症细胞的募集。巨噬细胞在代谢性炎症和代谢紊乱中扮演核心中介角色，在肥胖的脂肪组织中占免疫细胞总数的50%以上。在代谢稳态下，以具有抗炎特征的M2表型巨噬细胞为主；而在肥胖个体中，脂肪组织微环境发生深刻改变，有利于具有促炎特征的M1表型巨噬细胞的招募和扩增，伴随TNF-α和IL-6等介质产量增加。脂肪细胞肥大及其后的细胞死亡通过释放危险信号和趋化介质（如单核细胞趋化蛋白-1，MCP-1）促进循环单核细胞向脂肪组织的募集，这些单核细胞分化为巨噬细胞并在死亡脂肪细胞周围形成“冠状结构”（crown-like structures），维持炎症反应。

饮食诱导的代谢性炎症：营养触发因素与分子机制

目前全球人口正经历营养转型，表现为加工食品、动物产品、饱和与反式脂肪以及添加糖的摄入增加，而水果、蔬菜和全谷物的消费减少，这种模式被称为西方饮食（Western diet）。西方饮食能量密度高、营养价值低，与慢性疾病、肠道菌群失调和代谢性炎症的患病率增加密切相关。

西方饮食中添加的糖富含简单碳水化合物，主要是葡萄糖和果糖，它们升糖指数高、吸收快，会促使胰岛素飙升，进而导致胰岛素抵抗、体重增加和2型糖尿病风险升高。果糖被认为对健康更为有害，因为它能诱导脂肪生成、高甘油三酯血症、MASLD、胰岛素抵抗、脂肪生成、脂肪组织巨噬细胞浸润和瘦素抵抗。脂肪是西方饮食的重要组分，尤其是饱和脂肪酸（SFAs），特别是棕榈酸，与胰岛素抵抗、氧化还原失衡、炎症、糖尿病以及与肥胖和糖尿病相关的多器官功能障碍的发病机制有关。高SFA摄入还可诱导内质网应激，并通过激活多种细胞类型的Toll样受体2（TLR-2）和4（TLR-4），诱导转录因子核因子κB（NF-κB）活化，最终导致促炎细胞因子和趋化因子的产生。此外，膳食成分可通过与肠道微生物群和全身代谢途径的相互作用影响高脂饮食模式的代谢后果。在这种饮食诱导的炎症情境下，会产生活性氧（ROS），引发氧化还原失衡，ROS刺激NF-κB产生促炎细胞因子，从而在氧化还原失衡与炎症之间形成恶性循环，导致合并症的发生。

代谢性炎症作为营养过剩与多器官功能障碍之间的联系

肾脏的代谢性炎症后果

代谢性炎症日益被认为是肾功能障碍的重要促成因素，它将全身代谢紊乱与肾脏局部的炎症反应联系起来。促炎细胞因子和趋化因子（包括TNF-α、IL-6和MCP-1）的持续升高会导致肾小球损伤、巨噬细胞募集、足细胞功能障碍和纤维化，可能损害肾小球滤过，导致蛋白尿和白蛋白尿增加，最终增加慢性肾病的风险。脂肪组织功能障碍通过释放脂肪因子和炎症介质进一步放大此过程：瘦素水平升高与足细胞损伤、炎症、肾纤维化和蛋白尿相关，而低脂联素血症则与胰岛素抵抗、足细胞损伤和白蛋白尿有关。同时，肾脏压迫、脂毒性和氧化还原失衡也可激活局部炎症通路，加剧组织损伤并加速慢性肾病的进展。

肝脏的代谢性炎症后果

由于肝脏在代谢稳态中的核心作用及其直接暴露于来自门静脉循环的营养物质、代谢物和炎症介质，它是代谢性炎症的关键靶点。肝脏代谢性炎症可由多种肥胖相关刺激触发或放大，包括脂肪组织功能障碍、长期接触致胖饮食模式以及肝-脾轴的激活。脂肪组织功能障碍在此过程中发挥基础作用：在肥胖背景下，脂肪组织炎症和促炎细胞因子（特别是TNF-α和IL-6）会损害胰岛素信号传导，促进脂肪细胞中甘油三酯的脂解，导致大量FFAs释放入血并增加流向肝脏的通量。这种脂质流入，加上高糖高脂饮食提供的更多底物，增加了肝脏代谢需求，促进了新生脂肪生成（de novo lipogenesis）、氧化还原失衡、内质网应激和肝脏胰岛素抵抗，最终导致肝细胞内脂质积聚、炎症以及MASDL的发生和发展。此外，肝-脾轴已被认为是独立于直接营养摄入驱动代谢性炎症的自主神经内分泌和造血通道。内脏脂肪堆积和全身代谢应激诱导脾交感神经系统激活，加速脾红髓的髓外造血，选择性富集促炎单核细胞等免疫群体。通过脾-门静脉血管网络，这些预活化的白细胞库持续释放到肝脏微环境中，驱动库普弗细胞（Kupffer cells）的促炎极化、急性期蛋白合成和肝细胞脂毒性。长期暴露于高糖高脂食物是肝脏代谢性炎症的另一重要刺激。过量果糖摄入可刺激新生脂肪生成，而高脂摄入增加肝脏脂肪酸可用性。当肝细胞氧化、储存和输出脂质的能力被超过时，脂质积累和生物活性脂质中间体的形成便发生，促进脂毒性。代谢过载还可诱导线粒体功能障碍、内质网应激和ROS产量增加，从而激活NF-κB等炎症通路。同时，肠道微生物群和肠屏障完整性的改变可增加脂多糖（LPS）等微生物产物向门静脉循环的易位，通过激活TLR-4等模式识别受体放大炎症信号。这些不同刺激的汇聚——来自脂肪组织的FFAs通量增加、营养过剩、新生脂肪生成、肠-肝轴改变以及脾脏的免疫信号——创造了一个代谢过载、细胞应激和持续性肝脏炎症的环境，推动了MASDL的发生。肝脏脂肪变性以肝细胞内异常脂肪积累为特征，在代谢功能障碍背景下与肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压等心血管代谢风险因素相关。持续的代谢过载可促进脂毒性、炎症和肝细胞损伤，在一部分个体中可能进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），其组织学特征为小叶炎症和肝细胞气球样变，并伴有纤维化进展风险增加。