《PharmacoEconomics - Open》：Methodological Divergence in Oncology HTA: Implications for International Harmonization and the Handling of Uncertainty
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目的：虽然卫生技术评估（health technology assessment，HTA）在不确性下指导公共资金决策，但现有研究常孤立地考察个别方法学问题或宏观层面的决策差异，而非探讨方法学选择如何在评估过程中相互作用。本研究以非小细胞肺癌（non?small
目的：虽然卫生技术评估（health technology assessment，HTA）在不确性下指导公共资金决策，但现有研究常孤立地考察个别方法学问题或宏观层面的决策差异，而非探讨方法学选择如何在评估过程中相互作用。本研究以非小细胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）中的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作为案例，考察英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）与加拿大药品局（Canada’s Drug Agency，CDA-AMC）之间不同的方法学选择如何影响成本效果结论与报销结果。
方法：研究人员采用预设的系统性方法，回顾了截至2026年2月来自NICE和CDA-AMC的35项已发表技术评估。提取的数据包括关键试验特征、对照选择、成本效果结论以及关键建模假设，涵盖建模方法、时间范围、效用值、生存外推、治疗持续时间、疗效衰减和治愈。
结果：成本效果结论的总体一致性为56.3%，NICE发布阳性结论的频率高于CDA-AMC（83.3%对比41.2%）。分歧源于评估过程和方法学输入的差异，特别是在对照选择、报销人群和长期建模假设方面。对治疗效果衰减的处理从突发的效果丧失假设演变为渐进式下降模型，但持久性假设随数据成熟度在不同评估间有所变化。NICE更频繁地探索替代建模方法，而CDA-AMC则对间接证据和长期预测施加了更严格的审查。
结论：NICE和CDA-AMC针对ICIs的HTA决策在多个不确定性领域存在分歧，反映了评估过程中相互交织的方法学选择，而非孤立的单一技术因素，这凸显了在未来HTA协调工作中加强不确定性管理方法一致性的重要性。
本文通过系统性比较英国NICE与加拿大CDA-AMC两大机构在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫检查点抑制剂（ICIs）卫生技术评估（HTA）中的方法学选择，揭示了成本效果结论与报销决策分歧的深层机制。研究共纳入35项技术评估（截至2026年2月），涵盖晚期和早期NSCLC适应症，聚焦于从决策问题定义到长期生存建模的完整证据-决策路径。
1 引言
现有HTA研究多孤立探讨某一方法学要素（如不成熟生存数据、疗效衰减假设、替代终点等），或从宏观背景因素解释不同辖区间的报销决策变异，但缺乏对方法学选择如何在评估过程中交互作用的整合性过程导向分析。ICIs因高成本、有限长期证据及显著不确定性，成为检验此问题的理想案例。研究选取英格兰和加拿大两个拥有成熟HTA体系且评估文件公开可查的辖区，旨在刻画HTA机构如何通过方法学选择应对健康获益的不确定性，并考察这些选择如何与成本效果结果和报销结局相关联。
2 方法
研究系统性检索了NICE和CDA-AMC网站上所有涉及NSCLC适应症的ICIs（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、西米普利单抗、度伐利尤单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）的公开评估报告。纳入标准包括初始提交、重新提交和再评估（如癌症药物基金退出），排除截至2026年2月尚无最终推荐的评估。采用预设的系统化数据提取方案，捕获关键临床试验特征、对照选择、网络荟萃分析（NMA）与间接治疗比较（ITC）、生存外推方法、治疗交叉调整、后续治疗偏好、疗效衰减与治愈假设、经济模型结构设置（时间范围、效用值、剂量方案、共用瓶假设等）、支付意愿阈值及最终报销结果。分析包括定量一致性率计算和定性方法学差异描述，并采用基于校准的探索性案例分析框架（受组态研究方法启发）考察方法学分歧如何在评估阶段中累积和交互。
3 结果
共纳入35项评估（NICE 18项，CDA-AMC 17项），覆盖12个共同评估的药物-适应症配对。成本效果结论总体一致性为56.3%（95% CI 0.30, 0.80），NICE阳性结论率为83.3%，远高于CDA-AMC的41.2%。研究构建了四阶段证据-决策路径框架：目标人群与对照定义、比较有效性评价、长期生存外推、财务视角决策。
3.1 请求的报销人群与考虑的对照
早期评估多与关键试验设计一致，以化疗为晚期疾病对照、主动监测为早期疾病对照。随着ICIs相继被推荐，既往获批的免疫疗法逐步取代传统治疗成为后续评估的相关对照，尤其在高程序性死亡配体-1（PD-L1）表达和特定治疗线数分层中更为突出。制造商常利用报销人群定义策略性地选择对照（如将新ICI与化疗对比以展示疗效优势，或与ICI单药对比以实现成本平价），这与辖区监管约束和评估规范交互作用，导致即使基于相同临床试验数据，两机构的人群推荐仍出现分歧。
3.2 比较有效性与长期生存建模方法
两机构在模型结构使用上基本相似，但生存外推和长期疗效假设方面的方法学分歧最为显著。NICE更频繁地接受NMA或匹配调整间接比较（MAIC）以告知相对治疗效果，同时承认残留不确定性；CDA-AMC则更注重对ITC进行定性批判，优先考虑直接试验证据的稳健性。在外推方法上，NICE通常报告并探索多种外推方式（参数、分段、样条模型），辅以敏感性或情景分析；CDA-AMC更依赖常规参数外推，强调在经验证据有限时约束长期生存预测。对于治疗交叉调整，NICE在认为交叉偏倚具有临床意义时有选择地应用正式调整方法，而CDA-AMC更常将其视为未解决的不确定性来源，调整方法应用不一致。
3.3 治疗效果衰减与治愈假设的差异
在晚期NSCLC中，NICE普遍对多数ICIs应用标准化2年停药规则，其疗效衰减（TEW）假设从早期的突发效果丧失（停药后3年）演变为渐进式下降模型（通常治疗后3年开始）；CDA-AMC则大多遵循试验规定的治疗时长，TEW的正式参数化程度较低，多在敏感性分析中隐含探讨。在早期NSCLC中，两机构均将治疗时长与试验方案对齐，但在治愈假设上存在分歧：NICE常接受95%的治愈比例，而CDA-AMC采用更保守且随时间变化的比率（最近评估为82%）；此外，NICE后期评估对治愈后人群采用1.453的标准死亡率比以反映残余超额风险，而CDA-AMC通常不对被认为治愈的患者进行死亡率调整。
3.4 分歧的成本效果结论的调和
通过对16个共同评估配对的分析发现，方法学分歧分布于决策问题不确定性、比较效果证据不确定性、结构/模型与参数不确定性等多个维度，而非集中于单一成分。在成本效果结论一致的配对中，生存外推方法的相似性更高（83.3%对比41.7%），而停药规则、TEW和治愈假设的一致性普遍较低。探索性路径分析显示，前期阶段的匹配并不必然转化为后期阶段的一致，分歧可在不同评估阶段出现，体现了等效性和多效性的概念。最终报销决策还额外受到各机构特定的定价安排、管理准入协议（MEAs）和报销流程的影响——NICE将这些因素纳入建模过程，而CDA-AMC则未包含。
4 讨论
研究发现与Allen等人关于机构间一致率和阳性推荐率的报道高度吻合（成本效果一致性56.3%对比48%，NICE阳性率83.3%对比97%，CDA-AMC阴性率趋势增强）。值得注意的是，NICE的所有阳性推荐均依赖于保密患者准入计划（PAS），而CDA-AMC主要基于提交价格评估成本效果，因此成本效果结果的跨机构直接可比性受限。研究进一步指出，方法学分歧本质上反映了不确定性在不同HTA阶段如何被操作化和管理的差异，而非对单一假设的分歧。这对正在推进的欧洲联合临床评估（JCA）具有重要政策含义：若缺乏关于对照确定、外推方法、替代终点转化和治疗效果持久性的明确指南，仅靠JCA难以统一下游成本效果分析的临床基础或防止报销结果的分歧。研究局限性包括依赖公开文件（限制获取商业安排和详细建模假设）、可能无法推广至其他疾病领域、以及报告实践异质性导致的比较困难。
