血清转铁蛋白与新辅助治疗后乳腺癌患者无进展生存期关联的探索性研究

《Frontiers in Oncology》：Exploring the relationship between transferrin and progression-free survival in breast cancer patients after neoadjuvant therapy

　　

摘要专业翻译 背景： 自20世纪80年代首份全球癌症负担评估报告发布以来，乳腺癌一直是女性中最常被诊断的恶性肿瘤。时至今日，它仍然是女性癌症发病率和癌症相关死亡率的首要原因。新辅助治疗后早期乳腺癌的病理学评估对于提供预后信息和基于肿瘤反应（包括病理学完全缓解（pCR）和非pCR状态）指导术后治疗决策至关重要。转铁蛋白（Transferrin，TRF）在全身铁代谢中发挥核心作用，而铁代谢失调是癌症的常见特征。因此，探索转铁蛋白与乳腺癌新辅助治疗后无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）之间的关系，可以有效预测预后，从而为后续治疗策略带来积极的临床意义。本研究旨在探讨新辅助治疗后乳腺癌患者转铁蛋白与无进展生存期之间的关联。 方法： 研究设计： 研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2021年至2025年间江南大学附属医院收治的乳腺癌患者，重点关注乳腺外科住院并接受新辅助化疗后行手术切除的患者。在排除不符合本研究纳入标准的患者后，最终纳入166例符合条件的病例。采用多变量Cox比例风险回归分析探讨新辅助化疗乳腺癌患者术前转铁蛋白与无进展生存期之间的关联。采用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline，RCS）曲线评估转铁蛋白水平与无进展生存期风险比之间的非线性关系，并采用受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线评估转铁蛋白区分PFS高低预后的能力。 结果： 本研究纳入166例乳腺癌患者。多变量Firth惩罚Cox比例风险模型分析显示，转铁蛋白（TRF）水平与无进展生存期独立相关。时间依赖性AUC曲线显示，TRF在随访期间的判别能力中等且存在波动，第一年后其数值持续介于0.54至0.62之间。限制性立方样条（RCS）分析显示，TRF与PFS之间呈近似线性单调递增关系（非线性检验χ2 = 1.46，P = 0.228）。Kaplan-Meier生存曲线显示，TRF水平高和低的患者之间无进展生存期存在显著差异。 结论： TRF与新辅助治疗乳腺癌患者的无进展生存期显著相关。然而，由于本研究的局限性，研究人员仅进行初步探索性分析，不做任何因果推断。未来需要更大规模的队列进行研究。

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一、研究背景与问题提出

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡的主要原因。尽管早期检测技术和治疗方案的进步已逐步降低乳腺癌死亡率，但新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）仍是局部晚期乳腺癌管理的核心治疗策略。新辅助治疗后的病理学评估，包括病理学完全缓解（pCR）和非pCR状态，对于提供预后信息和指导术后辅助治疗决策至关重要。

铁代谢在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。转铁蛋白（Transferrin，TRF）是全身铁代谢的核心分子，作为一种80 kDa的单体糖蛋白，能够高亲和力结合两个三价铁离子（Fe3?），负责铁在吸收、利用和储存位点间的转运。转铁蛋白受体1（Transferrin Receptor 1，TfR1）是大多数细胞获取铁的主要途径，在多种癌症中广泛过表达。肿瘤细胞通过上调TfR1表达来满足快速增殖对铁的过度需求。TfR1不仅作为铁摄取受体，还作为信号分子发挥作用，例如通过Src激酶磷酸化TfR1第20位酪氨酸可增强抗凋亡效应并促进乳腺癌细胞存活。

铁代谢失调是癌症的常见特征。肿瘤细胞通过TfR1过表达、STEAP蛋白上调及铁转运蛋白（ferroportin）下调等多种适应性策略，有效增强铁的摄取和滞留，构建富铁微环境以维持其侵袭性增殖和生存。血清转铁蛋白作为TfR1介导内吞作用的核心配体和铁供体，其循环水平直接决定肿瘤细胞通过TfR1轴获得的铁通量。然而，转铁蛋白与新辅助治疗后乳腺癌患者无进展生存期之间的关联此前鲜有研究。因此，本研究首次揭示接受新辅助化疗的乳腺癌患者中转铁蛋白与无进展生存期之间的关系，旨在探索TRF作为预后标志物的潜在价值。

二、研究设计与主要结论

研究人员在江南大学附属医院开展了一项回顾性研究，纳入2021年至2025年间在乳腺外科住院并接受新辅助化疗后行手术切除的乳腺癌患者。经过严格的纳入和排除标准筛选，最终共166例患者纳入分析，其中97例（58.43%）为非pCR，69例（41.57%）为pCR。研究主要发现如下：

在多变量Firth惩罚Cox比例风险模型中，调整年龄、最大肿瘤直径、pCR状态和分子分型后，基线TRF水平与无进展生存期显著相关（β = 1.226，SE = 0.598，HR = 3.41，95% CI: 1.06–10.99，P = 0.040），提示TRF可能是PFS的潜在预后因素。时间依赖性ROC分析显示，TRF在1年、2年和3年的AUC值分别为0.609、0.549和0.616，表明其动态预测性能中等且存在波动。限制性立方样条（RCS）分析显示TRF与PFS之间呈近似线性单调递增关系（非线性检验χ2 = 1.46，P = 0.228）。Kaplan-Meier分析显示，高TRF组患者的无进展生存期显著低于低TRF组（Log-rank χ2 = 6.01，P = 0.014），两条曲线在约500天后开始分离并随时间推移差距增大。

这项研究具有重要意义：首次系统评估了新辅助化疗乳腺癌患者基线血清TRF与PFS之间的关联，提示TRF可能是接受新辅助治疗乳腺癌患者的潜在血液学预后标志物，为后续治疗策略的制定提供了新的参考方向。

三、关键技术方法

研究人员采用了以下主要技术方法：首先，使用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性，并采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验进行组间比较，分类变量采用Fisher精确检验。其次，采用多变量Firth惩罚Cox比例风险模型探索TRF水平与PFS之间的关联，该方法通过引入Jeffreys先验对Cox偏似然函数进行惩罚，有效减少小样本和低事件率情况下的回归系数偏倚；使用Schoenfeld残差法检验比例风险（PH）假设，并通过方差膨胀因子（VIF）检查多重共线性。第三，采用Heagerty和Zheng提出的累积/动态方法进行时间依赖性ROC曲线分析，评估基线血清TRF在随访期间的动态预测性能。第四，采用Firth惩罚限制性立方样条（RCS）模型评估TRF与PFS之间的非线性关系。第五，通过Kaplan-Meier方法和Log-rank检验绘制并比较生存曲线。样本队列来源于江南大学附属医院2021至2025年间收治的166例乳腺癌患者。所有统计分析使用R软件（版本4.3.1）完成。

四、研究结果

患者基线信息纳入情况： 共纳入166例患者，97例（58.43%）为非pCR，69例（41.57%）为pCR。两组在ER、LDH、Hb和分子分型方面存在显著差异（P<0.05），而在年龄、PA、TRF、Ki67、最大肿瘤直径、ALT、AST、白蛋白、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C、GLU、CEA、CA15-3、WBC、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板和淋巴结转移方面无显著差异（P>0.05）。随访期间共18例患者出现癌症复发，随访时间范围为100至1940天，中位随访时间为933天。

TRF与新辅助治疗后乳腺癌无进展生存期之间的关系： 由于仅18例复发事件，研究人员采用多变量Firth惩罚Cox比例风险模型估计TRF与PFS之间的独立关联。模型纳入年龄、最大肿瘤直径、pCR状态和分子分型四个协变量。Schoenfeld残差检验显示所有协变量均未违反比例风险假设。多变量Firth惩罚Cox模型显示，调整协变量后基线TRF水平与PFS显著相关（HR = 3.41，95% CI: 1.06–10.99，P = 0.040）。VIF检查显示变量间无明显多重共线性。时间依赖性ROC分析显示TRF在1、2、3年的AUC值分别为0.609、0.549和0.616，判别能力中等且波动。RCS分析显示TRF与PFS之间呈近似线性单调递增关系（非线性检验χ2 = 1.46，P = 0.228）。

不同TRF水平与乳腺癌PFS的KM生存曲线分析： 以TRF中位数（2.14 g/L）分层进行Kaplan-Meier分析，结果显示高TRF组患者的无进展生存概率持续低于低TRF组，两条曲线在约500天后开始分离且差距随时间推移增大（Log-rank χ2 = 6.01，P = 0.014）。

五、讨论与结论

讨论部分总结： 本研究首次系统评估了新辅助化疗乳腺癌患者基线血清TRF与PFS之间的关联。研究人员推测TRF可能通过以下机制影响乳腺肿瘤发展：乳腺癌细胞通过过表达TfR1增强铁摄取，导致细胞内铁积累，促进细胞快速增殖、转移和治疗抵抗；在雌激素受体阳性乳腺癌中，雌激素通过上调TfR1表达调节铁代谢。在高TRF范围内，升高的循环TRF表明全身铁储备充足，TfR1介导的铁摄取增强为肿瘤细胞增殖提供必需铁，同时抑制铁死亡（ferroptosis），这是一种有助于化疗敏感性的关键细胞死亡方式。尤其在TNBC亚型中，肿瘤细胞常过表达TfR1并对铁代谢表现出强依赖性，高TRF水平持续供应铁离子，激活PI3K-AKT-mTOR信号通路促进肿瘤进展，最终诱导对新辅助化疗的耐药。然而，这些均为基于现有研究的推测，目前尚无大规模研究直接证实TRF水平直接干预新辅助治疗后乳腺癌的发展。

结论部分翻译： 本研究揭示了新辅助化疗乳腺癌患者基线血清转铁蛋白（TRF）与无进展生存期之间的显著关联。多变量分析表明TRF是无进展生存期（PFS）的潜在预后因素。限制性立方样条（RCS）分析显示TRF与复发风险之间呈近似线性递增关系。

研究局限性： 作为单中心回顾性研究，样本量有限（n = 166），事件数较少（18例复发），导致统计效能不足和估计精度受限。研究同时进行了多项统计推断但未进行多重比较校正，存在I类错误膨胀风险。时间依赖性ROC显示TRF的判别能力较低，非线性检验不显著。此外，治疗前后血清TRF的变化（ΔTRF）可能具有额外预测价值，但本回顾性队列中术前TRF未常规检测，无法计算ΔTRF。最后，回顾性设计无法建立因果关系，TRF与PFS之间的关联可能受未测量的混杂因素影响。当前推断仅为初步探索，不应过度解读本研究结论。