孕期母体年龄相关的甲状腺功能变化：对孤立性低甲状腺素血症纵向模式的意义

《Frontiers in Aging》：Maternal age-related thyroid changes during pregnancy: implications for isolated hypothyroxinemia patterns

　　

目的：探讨母体年龄与妊娠早期和晚期甲状腺功能及其变化之间的关联，重点关注年龄对孤立性低甲状腺素血症纵向模式的影响。

方法：这项回顾性队列研究纳入43,545名单胎妊娠女性。在妊娠早期和晚期检测血清游离甲状腺素（free thyroxine, FT₄）和促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）水平及其变化。采用线性回归、限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）和分段线性回归评估非线性关联及阈值效应。将孤立性低甲状腺素血症（isolated hypothyroxinemia, IMH）分为甲状腺功能正常、一过性和持续性模式。采用有序逻辑回归分析母体年龄与这些模式之间的关联，以及这些模式与不良妊娠结局（包括子痫前期、早产、巨大儿和低出生体重（low birth weight, LBW））之间的关系。

结果：母体年龄与FT₄水平及其变化的负向关联显著强于其与TSH的关联。母体年龄以剂量-反应方式与孤立性低甲状腺素血症风险呈正相关。与18–24岁女性相比，35–39岁（OR=1.89）和40–49岁（OR=3.01）女性发生持续性孤立性低甲状腺素血症的风险更高。子痫前期、巨大儿和LBW的风险由一过性到持续性模式逐渐增加（所有趋势P<0.01）。

结论：母体年龄是影响妊娠期FT₄水平的重要因素。年龄增长与持续性孤立性低甲状腺素血症的可能性增加相关，而后者与更广泛的不良妊娠结局相关。

妊娠期母体甲状腺功能发生显著的生理适应性改变，以应对胎儿发育和代谢需求的增加。甲状腺激素在胎儿生长和神经发育中发挥关键作用，母体甲状腺功能异常与多种不良妊娠结局相关。母体年龄被认为是影响孕期甲状腺功能的重要潜在因素，甲状腺功能障碍的患病率随年龄增长而升高，且全球范围内高龄妊娠比例持续增加。然而，既往研究多将甲状腺功能障碍作为分类变量，或仅评估单一时间点的甲状腺功能，关于母体年龄与孕期甲状腺激素水平纵向变化之间关系的证据仍然有限。因此，开展大规模纵向研究，系统分析母体年龄对孕期甲状腺功能及其动态变化的影响，具有重要临床意义。

研究人员利用上海一家三级医院2013–2016年间43,545名单胎妊娠女性的回顾性队列数据，系统评估了母体年龄与妊娠早期（11–13周）及晚期（32–34周）血清游离甲状腺素（free thyroxine, FT₄）和促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）水平及其孕期变化（ΔFT₄、ΔTSH）的关联，并重点分析了年龄对孤立性低甲状腺素血症（isolated hypothyroxinemia, IMH）纵向模式的影响。研究发现，母体年龄是FT₄水平的独立负性预测因素，与TSH无独立线性关联；年龄增长与持续性孤立性低甲状腺素血症风险增加相关，且该模式与更广泛的不良妊娠结局相关。该研究强调了将纵向甲状腺功能轨迹纳入孕期风险评估的重要性，为高龄孕妇的甲状腺功能监测策略提供了新的证据。

研究数据来源于上海一家三级医院2013–2016年间接受完整产前检查并分娩的孕妇，经排除多胎妊娠、孕期使用甲状腺相关药物、死产及孕前甲状腺疾病后，最终纳入43,545名单胎妊娠妇女。研究于妊娠早期和晚期采集空腹静脉血，检测血清FT₄、TSH及甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）。统计分析采用线性回归评估年龄与甲状腺功能参数的线性关联；采用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）模型探索非线性剂量-反应关系；对存在非线性关系的指标进一步采用分段线性回归确定阈值效应；采用二元逻辑回归和有序逻辑回归分别评估年龄与甲状腺功能障碍、IMH纵向模式及不良妊娠结局的关联，并开展系列敏感性分析以验证结果稳健性。

1. 母体年龄与甲状腺激素水平的线性关联
通过单因素和多因素线性回归分析发现，母体年龄与妊娠早期和晚期FT₄水平均呈显著负相关（β分别为?0.05和?0.02，均P<0.001），且与孕期FT₄变化（ΔFT₄）也显著负相关（β=?0.02，P<0.001），而与TSH无独立关联。

2. 母体年龄与甲状腺激素水平的非线性关联
采用RCS模型发现，母体年龄与早期FT₄呈显著非线性负相关（非线性P=0.018），总体呈负相关（总体P<0.001）；晚期FT₄和ΔFT₄主要呈线性负相关。TSH则呈现U形关联，晚期TSH和ΔTSH在年龄两端较高、中间较低。

3. 母体年龄对甲状腺功能的阈值效应
分段线性回归显示，早期FT₄的年龄拐点为32岁：<32岁时β=?0.04，≥32岁时β=?0.07，提示32岁后FT₄下降加速。晚期TSH拐点为25岁，ΔTSH拐点为27岁，但年龄与TSH的关联仅在年轻女性中显著，高龄组无显著关联。

4. 母体年龄与妊娠期甲状腺功能障碍风险
二元逻辑回归显示，在早期和晚期妊娠中，母体年龄均与孤立性低甲状腺素血症风险独立正相关（早期OR=1.63，95%CI 1.36–1.94；晚期OR=1.63，95%CI 1.33–2.00），而与临床/亚临床甲状腺功能亢进或减退无显著关联。

5. 母体年龄与孤立性低甲状腺素血症的纵向模式
以全孕期甲状腺功能正常者为参照，母体年龄与一过性（OR=1.52，95%CI 1.24–1.86）和持续性（OR=2.13，95%CI 1.43–3.17）孤立性低甲状腺素血症风险均正相关，且随年龄增加，IMH更易表现为持续性模式（趋势P<0.001）。

6. 母体年龄分组与孤立性低甲状腺素血症风险
将年龄分为18–24、25–29、30–34、35–39、40–49岁五组后，有序逻辑回归显示，与年轻组相比，35–39岁（OR=1.89，95%CI 1.10–3.25）和40–49岁（OR=3.01，95%CI 1.59–5.67）组发生持续性IMH的倾向显著增加，呈剂量-反应关系。

7. 敏感性分析
依次排除经产妇、IVF妊娠、超重/肥胖、TPOAb阳性及低教育水平者后，年龄与IMH的正相关仍显著（均P<0.001），表明结果稳健。

8. 孤立性低甲状腺素血症纵向模式与不良妊娠结局
以正常甲状腺功能为参照，一过性IMH与子痫前期（OR=1.87，95%CI 1.25–2.81）和巨大儿（OR=1.76，95%CI 1.38–2.26）风险增加相关；持续性IMH与子痫前期（OR=2.56，95%CI 1.29–5.11）、早产（OR=1.99，95%CI 1.12–3.53）、巨大儿（OR=2.26，95%CI 1.41–3.63）和低出生体重（low birth weight, LBW）（OR=2.60，95%CI 1.20–5.62）均显著相关。从正常→一过性→持续性，子痫前期、巨大儿和LBW的风险呈递增趋势（趋势P分别为0.008、0.002、0.038）。

讨论部分总结指出，母体年龄与FT₄而非TSH独立相关，可能反映了年龄相关的甲状腺储备功能下降以及下丘脑-垂体-甲状腺轴对低甲状腺激素水平的反应性减弱。年龄相关的甲状腺功能改变可能限制了妊娠期母体对甲状腺激素需求增加的代偿能力，导致高龄孕妇FT₄下降更明显，并更易表现为持续性孤立性低甲状腺素血症。与一过性模式相比，持续性模式与更广泛的不良妊娠结局相关，提示低FT₄暴露持续时间可能具有重要临床意义。此外，甲状腺激素参与胎盘血管生成和胎儿代谢编程，可能部分解释低FT₄与子痫前期及巨大儿的关联。研究建议，对高龄孕妇早期发现的孤立性低甲状腺素血症应加强随访，年龄分层的纵向FT₄轨迹有助于个体化监测策略。

研究结论：母体年龄是影响妊娠期FT₄水平的重要因素。年龄增长与持续性孤立性低甲状腺素血症的可能性增加相关，而后者又与更广泛的不良妊娠结局相关。