《Frontiers in Immunology》：Comparative analysis of serum antibody responses and immune landscapes in patients with acute DENV-1, DENV-2, and Chikungunya virus infections
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引言： 登革病毒（dengue virus, DENV）和基孔肯雅病毒（chikungunya virus, CHIKV）是主要的蚊媒虫媒病毒（arbovirus），在中国南方等热带和亚热带地区的共同流行日益增加。然而，这些病毒诱导宿主产生共享或
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引言： 登革病毒（dengue virus, DENV）和基孔肯雅病毒（chikungunya virus, CHIKV）是主要的蚊媒虫媒病毒（arbovirus），在中国南方等热带和亚热带地区的共同流行日益增加。然而，这些病毒诱导宿主产生共享或独特的免疫应答的程度仍知之甚少。本研究旨在比较表征急性DENV-1、DENV-2和CHIKV感染期间的免疫应答。
材料与方法： 共分析了80份血清样本，包括65份来自实验室确诊的DENV-1（n = 29）、DENV-2（n = 10）或CHIKV（n = 26）感染患者的样本，以及15份健康对照样本。通过实时逆转录聚合酶链反应（real-time reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR）检测病毒RNA。采用酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）检测病毒特异性IgM和IgG抗体应答，并使用多重检测平台（multiplex assay）定量血清细胞因子。组间比较采用非参数检验，抗体应答、细胞因子浓度与病毒RNA水平之间的关联采用Spearman秩相关评估。多重比较采用Benjamini-Hochberg（BH）程序校正。
结果： 三种感染共享干扰素相关免疫激活和相对受限的系统性炎症特征，但表现出独特的免疫介质谱，以差异性的炎症介质和生长因子应答为特征。经多重检验校正后，细胞因子-细胞因子相关分析揭示了共享和感染特异性的免疫介质共变模式，三种感染组中共享的关联涉及IL-9、TNF-β、CCL4和CXCL1。各感染中均观察到病原特异性IgM应答与Ct值之间的正相关，但DENV-2在多重检验校正后该关联未达到统计学显著性。IgG应答仅在DENV-1感染中表现出类似关联。细胞因子和抗体谱的整合进一步揭示了不同的免疫关联模式：DENV-1表现出涉及病毒RNA水平、炎症介质和体液应答的更广泛关联，而CHIKV则表现出以炎症介质与IgM应答之间关联为中心的更受限模式。
讨论： 这些发现揭示了急性DENV-1、DENV-2和CHIKV感染期间共享和独特的免疫应答，为研究急性虫媒病毒感染期间的病毒相关免疫调控提供了比较框架。
论文解读
一、研究背景与意义
登革病毒（dengue virus, DENV）属于黄病毒科（Flaviviridae）黄病毒属（Flavivirus），包含四种抗原性不同的血清型（DENV-1至DENV-4）；基孔肯雅病毒（chikungunya virus, CHIKV）属于披膜病毒科（Togaviridae）甲病毒属（Alphavirus）。两种病毒均主要通过伊蚊（Aedes）叮咬传播，分别引起登革热（dengue fever, DF）和基孔肯雅热（chikungunya fever, CHIKF）。近年来，DENV和CHIKV在全球热带和亚热带地区的疾病负担持续增加。在中国，DENV发病率呈持续上升趋势，尤其在南方省份；广东省于2025年经历了有记录以来最大规模的CHIKF本地暴发。DENV与CHIKV的共同流行日益加剧，且两者临床表现相似，给鉴别诊断和临床管理带来重大挑战。
既往研究大多聚焦于单一病毒感染，关于DENV和CHIKV是否诱导共享或独特的炎症应答仍不完全清楚。尽管已有比较研究描述了急性DENV和CHIKV感染中共享和病毒特异性的细胞因子应答，但将炎症应答、病原特异性体液免疫和病毒RNA水平在DENV-1、DENV-2和CHIKV之间进行整合表征的研究仍然有限。整合这些免疫特征可能为急性虫媒病毒感染期间共享和病毒相关的宿主免疫应答模式提供更全面的认识。
二、研究内容与主要结论
研究人员对2025年深圳暴发期间采集的急性DENV-1、DENV-2和CHIKV感染患者血清样本进行了全面的免疫学分析，系统比较了病原特异性IgG和IgM应答、血清细胞因子和趋化因子谱及其与循环阈值（cycle threshold, Ct）值反映的病毒RNA水平的关联，并评估了性别对体液免疫应答和炎症景观的影响。研究发现：三种感染共享干扰素相关免疫激活和相对受限的系统性炎症特征，但各自具有独特的免疫介质谱；DENV-1表现出涉及病毒RNA水平、炎症介质和体液应答的更广泛关联模式，而CHIKV则表现出以炎症介质与IgM应答之间关联为中心的更受限模式。这些发现为理解急性虫媒病毒感染的共享和病毒特异性免疫调控提供了比较框架。
三、主要技术方法
本研究共纳入80份血清样本，包括65份来自实验室确诊感染患者的样本（DENV-1 29例、DENV-2 10例、CHIKV 26例）和15份健康对照，所有样本均来自深圳市南山区疾病预防控制中心。主要技术方法包括：实时逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测病毒RNA并进行DENV血清分型；间接酶联免疫吸附试验（ELISA）分别检测针对DENV-1 NS1、DENV-2 NS1和CHIKV E2蛋白的IgG和IgM抗体；48重Bio-Plex多重细胞因子检测平台定量血清细胞因子浓度（其中IFN-α2、IL-5和VEGF检出率低于10%被排除，最终45种细胞因子纳入分析）；统计学分析采用Kruskal-Wallis检验、Dunn多重比较检验、Mann-Whitney U检验、Spearman秩相关及Benjamini-Hochberg（BH）多重检验校正。
四、研究结果
3.1 DENV-1、DENV-2和CHIKV感染的临床和病毒学特征： 研究纳入80份于2025年8月至11月采集的血清样本，包括29例DENV-1阳性、10例DENV-2阳性、26例CHIKV阳性病例和15例健康对照。各组男女比例分别为1.23、1.00、1.36和6.52；中位年龄分别为37.00、51.50、36.50和53.00岁；中位Ct值分别为17.00、17.61和20.14。各感染组内Ct值在男女之间无差异，且与年龄无相关性，表明Ct值不受人口学特征显著影响。
3.2 病原特异性抗体应答与Ct值相关： ELISA检测显示，所有感染组的IgM和IgG应答均显著高于健康对照。Spearman相关分析发现，DENV-1（r = 0.4475，BH校正P = 0.0447）和CHIKV（r = 0.4414，BH校正P = 0.0480）感染中病毒特异性IgM水平与Ct值呈显著正相关；DENV-2中虽观察到正相关（r = 0.6626），但BH校正后未达统计学显著性（校正P = 0.0622）。IgG与Ct值的显著正相关仅在DENV-1感染中观察到（r = 0.4846，校正P = 0.0447）。按中位Ct值分层后，DENV-1低Ct组患者IgM和IgG水平显著较低，而DENV-2和CHIKV组无显著差异。性别分层分析显示三种感染中IgM和IgG水平无显著性别差异。
3.3 DENV-1、DENV-2和CHIKV感染表现共享和病毒相关的免疫特征： 与健康对照相比，三种病毒感染均表现为MIF、CCL3、CCL7、CXCL8和G-CSF水平显著降低，而TRAIL和CXCL10一致升高。IL-10在DENV-1和DENV-2中显著升高；CXCL9在DENV-1和CHIKV中升高；CCL4、CCL5和TNF-α在DENV-1和DENV-2中显著降低但在CHIKV中与对照相当。DENV-1感染独有IL-1Ra升高；DENV-2感染特征为PDGF-BB、HGF、IL-9和bFGF选择性降低及M-CSF升高；CHIKV感染独有IL-1α升高。男性亚组敏感性分析中部分差异不再显著。
3.4 不同病毒感染间存在独特的细胞因子-抗体关联模式： 细胞因子-抗体相关分析显示，DENV-1中IgM和IgG均与bFGF、HGF、IL-2、IL-4、IL-7和TNF-α呈广泛负相关；DENV-2特异性IgG与CXCL1、IL-1β、IL-1Ra、IL-9、IL-12p40、CCL4、TNF-β和TRAIL呈负相关；CHIKV中IgM与IL-1β、IL-2和IL-4呈正相关，未观察到显著细胞因子-IgG关联。但这些关联在BH校正后均不显著，视为探索性发现。细胞因子-细胞因子相关分析经BH校正后，DENV-1、DENV-2和CHIKV分别保留214、27和295个显著正相关对。韦恩分析显示DENV-1与CHIKV共享121对，DENV-2与DENV-1共享15对、与CHIKV共享19对。三种感染共享12个相关对，涉及IL-9、TNF-β、CCL4和CXCL1的关联。
3.5 炎症应答与Ct值和性别存在差异性关联： DENV-1感染中，bFGF、G-CSF、HGF、IL-1β、IL-4、CCL2、SCF和TRAIL与Ct值负相关，IL-10与Ct值正相关；BH校正后IL-1β、IL-4和TRAIL的负相关仍显著。DENV-2和CHIKV中未观察到显著细胞因子-Ct相关。高/低Ct分层比较中，DENV-1低Ct组IL-4、G-CSF和IL-7显著升高而IL-10显著降低，校正后仅IL-4仍显著。性别分析显示DENV-2男性MIF、PDGF-BB和CXCL12较高；CHIKV女性IL-9、SCF和TNF-β较高而男性sIL-2Rα较高，但这些差异校正后均不显著。
五、讨论与结论总结
讨论部分指出，三种感染共享以CXCL10和TRAIL升高及系统性炎症受限为特征的保守炎症框架，提示黄病毒和甲病毒感染早期抗病毒免疫激活的趋同。经典促炎细胞因子如IL-6、TNF-α和IL-1β在本队列中未广泛升高，可能受感染阶段或临床背景影响，需谨慎解读。各病毒建立了独特的免疫景观：DENV-1以CXCL9升高伴IL-10和IL-1Ra调节性介质为特征；DENV-2表现为生长因子相关通路的广泛改变；CHIKV则以IL-1α升高为特征。IgM与Ct值的正相关提示体液应答与病毒RNA水平的关系是急性虫媒病毒感染的共同特征。研究局限性包括横断面设计、缺乏感染阶段和临床信息、未系统评估既往DENV暴露及原发/继发感染状态、DENV-2样本量小（n = 10）限制统计效力、多数名义显著关联校正后不显著、缺乏更广泛的病毒比较组以及人口学混杂因素。
研究结论：DENV-1、DENV-2和CHIKV共享若干炎症特征，但表现出不同的免疫关联模式。DENV-1显示病毒RNA水平、细胞因子和抗体应答之间更广泛的统计学支持关联，而CHIKV表现出独特的细胞因子-抗体关联模式。这些发现为急性虫媒病毒感染期间共享和病毒相关的免疫应答提供了整合的比较视角，通过将炎症、体液和病毒RNA谱联系起来，拓展了既往以细胞因子为重点的比较研究。
