《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：The cotyloid fossa fat pad as a hip-specific orthobiologic niche: lessons from the infrapatellar fat pad for mesenchymal stem/stromal cell and extracellular vesicle therapy in osteoarthritis
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髋关节骨关节炎（hip osteoarthritis, OA）是全球范围内导致疼痛和残疾的主要原因之一，但目前尚无经过验证的疾病修饰性骨科生物学疗法可用于髋关节。髌下脂肪垫（infrapatellar fat pad, IFP）已被确认为膝关节内
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髋关节骨关节炎（hip osteoarthritis, OA）是全球范围内导致疼痛和残疾的主要原因之一，但目前尚无经过验证的疾病修饰性骨科生物学疗法可用于髋关节。髌下脂肪垫（infrapatellar fat pad, IFP）已被确认为膝关节内一个特征明确的脂肪-滑膜生态位，可作为间充质干细胞/基质细胞（mesenchymal stem/stromal cells, MSC）的可及来源，具有强大的免疫调节、抗纤维化和软骨保护特性。IFP-MSC已通过表面免疫表型分析、克隆形成实验、分泌组谱分析和多系分化研究得到广泛表征，其治疗能力已通过基于细胞因子、低氧和激素的预刺激方案显著增强。其衍生的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EV）通过旁分泌免疫调节、巨噬细胞极化和工程化货物递送进一步扩展了这一治疗框架。髋臼窝脂肪垫（cotyloid fossa fat pad, CFFP）是髋关节髋臼窝内解剖学上类似的脂肪-滑膜结构，尽管其毗邻髋臼软骨、盂唇和圆韧带，但其生物学特征的研究相对较少。在本综述中，研究人员以特征明确的IFP/滑膜复合体为参照框架，系统评估了在髋关节OA发病机制和细胞治疗的背景下，关于CFFP/髋臼窝区域已知和尚未明确的方面。研究人员综合了关节病理学、细胞与分子组成、滑膜相互作用、免疫代谢表型和转化准备度等方面的证据。本综述揭示了一个一致的不对称现象：IFP反映了已建立且不断增长的证据基础，而CFFP仅获得有限但正在出现的直接表征，其MSC效力、预刺激反应性和EV功能仍未明确。研究人员得出结论，IFP/CFFP的比较在科学上是可检验的，在临床上是有说服力的，但在完成基础性表征和头对头功能比较之前，CFFP-MSC和CFFP-EV尚不能作为经过验证的髋关节特异性骨科生物学候选物提出。
论文主体内容总结
1 引言
髋臼窝是位于髋臼中心的一个空腔结构，由脂肪组织和滑膜组织构成。该区域包裹圆韧带，并在运动过程中参与髋关节稳定性、润滑和机械负荷分布。过去被视为被动填充结构的髋臼窝，现已被认为是髋关节生理活动的积极参与者。髋臼窝滑膜包含一个血管化的基质室，内有驻留免疫细胞和间充质祖细胞，这些细胞积极维持关节稳态并对机械应力和组织损伤作出反应。近期研究已在局部鉴定出能够成骨和成软骨分化的间充质干细胞/基质细胞（MSC），提示该组织可能有助于关节维护和修复。然而，在髋关节骨关节炎（OA）等疾病状态下，髋臼窝区域表现出炎症和重塑改变，其特征是促炎介质和基质降解酶表达增加，可能导致软骨退变和关节疼痛。膝关节中一个可比的关节内脂肪-滑膜结构是髌下脂肪垫（IFP），它已被广泛研究作为膝OA中的免疫代谢生态位和MSC来源。CFFP和IFP均作为整合的脂肪-滑膜复合体运作，调节各自关节内的局部炎症信号和组织重塑。本文以特征明确的IFP/滑膜复合体为参照模型，评估髋臼窝/髋臼窝区域是否可能代表髋关节特异性的对应结构。
2 免疫相关关节病理学
2.1 膝关节和髋关节OA的发病机制
OA是最常见的关节疾病，由衰老、机械应力、代谢因素和慢性炎症相互作用发展而来。无论起源如何，两种形式都涉及软骨稳态的进行性破坏和持续性低度炎症。软骨细胞逐渐失去维持细胞外基质完整性的能力，转而采用分解代谢表型，产生炎症介质、基质降解酶和衰老相关分泌因子。滑膜炎症常在早期疾病中出现，甚至在可测量的软骨丢失之前。活化的滑膜产生IL-1β、TNF-α和IL-6等炎症细胞因子，损害软骨稳态，上调MMP-13和ADAMTS-5等基质降解酶。在膝关节，IFP是这一循环的重要贡献者，含有巨噬细胞、成纤维细胞、脂肪细胞和驻留MSC，能迅速响应关节应激。在OA中，IFP巨噬细胞向M1样促炎状态转变，释放IL-6、TNF-α和瘦素等介质。随着炎症持续，IFP变得纤维化并伴有血管化增加，导致组织僵硬增加，从而加剧膝关节机械应力。在髋关节，髋臼窝/髋臼窝区域可能存在类似机制，但证据基础远薄于IFP。鉴于髋臼窝靠近髋臼软骨，一个新兴理论认为宿主炎症可能促进软骨磨损、盂唇退变和疼痛。
2.2 关节疾病中的免疫浸润与临床相关性
OA越来越被理解为一种关节整体器官疾病。IFP通过组织学、转录组学、影像学和功能性MSC检测得到了深入研究，而髋臼窝/髋臼窝文献仍以观察性、解剖学和滑膜组织研究为主。IFP纤维化、胶原沉积和神经源性炎症与肌肉协调改变、痛阈降低和膝前痛相关，突出了脂肪垫病理与中枢疼痛处理之间的直接联系。IFP产生的神经源性介质包括P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP），它们驱动神经源性炎症、疼痛传递和免疫调节。IFP-MSC通过上调CD10/脑啡肽酶来靶向神经源性炎症，实现SP的降解。相比之下，髋关节病理传统上主要通过力学视角理解，CFFP主要被视为结构性元素。在髋OA中，髋臼窝滑膜炎症与盂唇病理和功能障碍相关，但这似乎不直接与脂肪垫大小或大体形态参数成比例，表明该部位的炎症信号可能源于机械损伤或继发性滑膜激活，而非固有代谢活性。
3 细胞组成与分子介质
3.1 IFP和CFFP的细胞组成
CFFP的直接组织学和分子数据仍然有限，但其共享的关节内位置、滑膜整合和生物力学暴露提示其细胞架构与IFP大致相似。IFP已被更广泛地表征为异质性且免疫活跃的关节内脂肪组织。单核和空间转录组学研究确定了成纤维细胞、巨噬细胞、脂肪细胞和内皮细胞为IFP的主要细胞群体。成纤维细胞作为主要的基质细胞群，可能是细胞外基质转换、炎症信号传导和与滑膜通讯的核心调节因子。巨噬细胞调节组织的炎症状态，在OA中，促炎巨噬细胞活性与IL-6、TNF-α和CTGF等介质相关。脂肪细胞不仅作为脂质储存细胞，还作为活跃的内分泌和旁分泌调节因子，分泌脂肪因子和炎症介质。内皮细胞形成IFP的血管网络，支持免疫细胞运输和营养递送。与细胞治疗最相关的细胞群体是IFP来源的MSC，它具有多系分化潜能和免疫调节活性。在髋关节，CFFP来源MSC的直接细胞表征比IFP-MSC更为有限。目前已知的是髋臼窝滑膜含有具有自我更新和分化潜能的MSC样群体，但这尚未确定直接分离的CFFP-MSC的表型或治疗功能。
4 滑膜组成与关系
4.1 滑膜细胞
CFFP和IFP在解剖学和功能上都与滑膜整合，形成形态功能单位。滑膜衬里包括两种广泛的滑膜细胞群体：A型巨噬细胞样滑膜细胞和B型成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）。在OA中，滑膜向侵袭性免疫效应亚型转变，特别是CD90+/THY1+ FLS，并分化为促进纤维化的肌成纤维细胞样细胞。值得注意的是，主要由B型滑膜细胞分泌的润滑素（PRG4）在关节软骨上形成保护性边界层，实现近乎无摩擦的运动。其在OA中的缺失或降解会破坏关节润滑，加速软骨磨损。
4.2 关节间隙中的MSC相互作用
在生理条件下，脂肪垫分泌具有情境依赖性作用的脂肪因子，如脂联素（主要为抗炎）、抵抗素、内脂素和瘦素（主要为促炎）以及生长因子，支持滑膜细胞功能、调节免疫细胞活性。来自两种组织的MSC可分化为滑膜成纤维细胞或脂肪细胞，反映共享的祖细胞池和整合的组织单元。滑液作为这些介质的导管，促进脂肪垫和滑膜之间的双向通讯。这种整合的脂肪垫/滑膜单元确保机械应力、代谢需求和免疫监视保持平衡。
4.3 脂肪垫-滑膜单元的情境依赖性表型
膝和髋关节脂肪垫-滑膜单元的分子谱是情境依赖性的。在抗炎环境中，IFP释放的主要介质包括脂联素、IL-10和TGF-β。脂联素在IFP中持续高于皮下脂肪组织，与免疫调节和抗炎作用相关。Adipsin（补体因子D）参与替代补体途径。在病理状态下，这些炎症级联反应扩展到脂肪垫，使其呈现促炎和促纤维化表型。IFP释放升高的促炎细胞因子、趋化因子、PGE2和MMPs，进一步促进滑膜炎症、滑膜衬里增生和免疫细胞浸润。相比之下，CFFP的炎症和分子谱特征远未明确。现有证据表明关键炎症介质可能在IFP和CFFP之间共享，但直接分子谱分析仍然有限。
5 IFP/滑膜和髋臼窝滑膜作为细胞治疗的MSC来源
IFP-MSC因其在常规膝关节手术中的可及性和强大的增殖能力而被广泛研究。它们展现出成软骨分化潜能、免疫调节特性，并且可能比其他MSC来源更不易受年龄和炎症相关的功能衰退影响。关节内注射IFP-MSC产品已被报道安全，并有初步证据显示可改善膝OA患者的疼痛和功能结果。MSC的功能可塑性受周围微环境影响，可分为MSC1（促炎）和MSC2（抗炎）两种表型。MSC的主要免疫调节作用在于与巨噬细胞和T细胞的相互作用。活化的MSC通过PGE2依赖机制和TSG-6分泌促进从M1到M2巨噬细胞的转变。MSC还通过释放可溶性因子抑制T细胞增殖并促进调节性T细胞扩增。无细胞疗法，即使用MSC来源的EV，因其免疫调节和软骨保护作用而特别有前景。MSC预刺激可增强免疫调节效力和治疗效果，包括低氧培养、细胞因子为基础的炎症预刺激和催产素（OXT）激素预刺激。
6 CFFP-MSC的未来研究方向
IFP-MSC已为使用CFFP-MSC作为髋OA潜在治疗的理论模型提供了概念验证。尽管CFFP形成了与IFP平行的滑膜-脂肪-MSC单元，但CFFP-MSC的生物学仍处于起步阶段。尚无研究定义其免疫调节能力、分化潜能或对炎症预刺激的反应性，也未与其他MSC类型进行比较。尽管髋OA影响数百万人，但目前尚无经过验证的疾病修饰性骨科生物学疗法。CFFP-MSC和CFFP-EV的转化准备度差距涵盖从基础表征到临床应用的所有层面。
7 结论
IFP为研究关节驻留脂肪-滑膜MSC在OA中的作用提供了强大的生物学和转化参考模型。髋臼窝/髋臼窝区域与IFP共享几个结构特征，但其MSC和EV生物学仍未充分表征。本综述的中心结论并非CFFP-MSC等同于IFP-MSC，而是这种比较在科学上是可检验的且在临床上具有相关性。最迫切的需求是通过表面表型分析、克隆形成能力、多系潜能和基础免疫调节基因表达对CFFP-MSC进行基线表征。第二个优先事项是在受控炎症刺激下进行功能比较。在完成基础性表征之前，CFFP-MSC和CFFP-EV不能作为经过验证的髋关节特异性骨科生物学候选物提出。解决IFP/CFFP比较是将关节驻留MSC治疗生物学从膝关节（正在成熟）扩展到髋关节（尚未开始）的先决条件。
