维生素E在糖尿病相关认知功能障碍中的作用：机制基础、现有证据与转化缺口

《Frontiers in Nutrition》：Vitamin E in diabetes-associated cognitive dysfunction: mechanistic rationale, current evidence and translational gaps

　　

糖尿病相关认知功能障碍（diabetes-associated cognitive dysfunction, DACD）是糖尿病日益被认识的并发症，涉及多种相互作用的过程，包括氧化应激、神经炎症、突触功能障碍、胰岛素信号受损及神经血管功能障碍。维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，包含生育酚（tocopherols）和生育三烯酚（tocotrienols），因其若干生物作用与上述通路机制相关而受到关注。本小型综述聚焦概述维生素E在DACD中的机制基础、现有实验与临床证据以及主要转化缺口。临床前研究表明，特定的维生素E异构体和制剂可能调节氧化应激和脂质过氧化、炎症信号与小胶质细胞激活、突触可塑性相关通路及胰岛素反应性，并可能影响神经血管过程。然而，这些证据大多来源于动物模型、细胞系统、外周组织或非DACD疾病背景，因此提供的是机制性而非临床疗效证据。在正式诊断为DACD的患者中，直接的临床证据仍然缺乏。针对2型糖尿病患者的小型干预研究报告了不一致的认知结局，而膳食维生素E摄入与认知之间的观察性关联主要来自非DACD人群，且无法确立因果关系。高剂量补充还可能带来安全性担忧。因此，现有证据支持维生素E作为进一步研究候选对象的生物学合理性，但尚不能确立其在DACD中的预防或治疗效果。需要针对DACD的随机对照试验来确定特定维生素E异构体、剂量或干预持续时间是否能提供具有临床意义的认知获益，并确立长期安全性。

2 维生素E的膳食来源、形式、生物利用度及在糖尿病中的营养相关性

维生素E是一种脂溶性分子，存在于植物和地中海饮食特征性的多种食物中。植物油，特别是小麦胚芽油（每汤匙20.3 mg α-生育酚）和葵花籽油（每汤匙5.6 mg α-生育酚），是维生素E最丰富的膳食来源之一。其他重要来源包括坚果、种子、绿叶蔬菜、番茄和芒果。根据美国国立卫生研究院膳食补充剂办公室的建议，成人维生素E的推荐膳食摄入量约为15 mg/天（以α-生育酚计）。维生素E存在八种天然形式，包括四种生育酚（α-、β-、γ-和δ-生育酚）和四种生育三烯酚（α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚）。这些异构体在吸收、分布、组织滞留、代谢和消除方面存在差异。肝α-生育酚转移蛋白（α-TTP）优先结合α-生育酚，并促进其掺入循环脂蛋白，从而提高血浆浓度和增加组织滞留。这些药代动力学特性是α-生育酚具有较高常规维生素E活性的基础，并导致其在膳食补充剂中的主导使用。相比之下，γ-生育酚和其他异构体对α-TTP的亲和力较低，并通过ω-羟化及随后的β-氧化经历更广泛的肝代谢，随后经尿液或胆汁排泄。因此，γ-生育酚通常表现出低于α-生育酚的循环浓度和组织滞留，这可能部分解释其较低的常规维生素E活性。α-生育酚似乎是人类大脑中的主要生育酚；在来自四个皮质和皮质下区域的死后组织样本中，其占所测得生育酚浓度的约62%–72%。人体研究还在脑脊液（CSF）中检测到α-和γ-生育酚，CSF浓度与其相应血清浓度相关。实验研究进一步表明，口服给予的生育三烯酚可以到达脑组织；然而，与动物模型中的α-生育酚相比，它们在脑中的浓度似乎相对较低。因此，不同异构体的血脑屏障通透性和脑暴露仍未完全表征，尤其是生育三烯酚。研究报告2型糖尿病（T2DM）患者的血清维生素E浓度低于非糖尿病个体。多种因素可能导致这种降低。慢性高血糖与氧化应激和脂质过氧化增加相关，这可能增加维生素E作为脂溶性抗氧化剂的消耗。此外，由于维生素E主要在循环脂蛋白中运输，糖尿病相关的脂质和脂蛋白代谢改变可能影响其运输、分布和测得的血清浓度。因此，血清维生素E浓度应结合循环脂质水平进行解读。高胆固醇血症或高甘油三酯血症可能增加可用于α-生育酚运输的脂蛋白池，从而升高其绝对血清浓度，而不一定表明组织维生素E可用性或营养状况改善。经脂质校正的指标，如α-生育酚/总胆固醇比值或α-生育酚/（胆固醇+甘油三酯）比值，可能为绝对α-生育酚浓度提供补充信息。较低的血清维生素E浓度与较高的胰岛素抵抗和增加的氧化应激相关。维生素E摄入可能适度改善糖尿病患者的血糖控制和胰岛素抵抗，特别是降低糖化血红蛋白水平。

3 维生素E在DACD中的机制基础

DACD的发病机制涉及相互关联的代谢、神经血管、炎症和神经元紊乱。慢性高血糖和胰岛素抵抗促进氧化应激、脂质过氧化、线粒体功能障碍和晚期糖基化终末产物蓄积。氧化应激可能进一步促进炎症信号和小胶质细胞激活，而神经炎症和胰岛素信号受损与神经元损伤、神经营养支持减少、淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau稳态异常、突触功能障碍及认知障碍相关。与此同时，神经血管功能障碍可能损害脑灌注，从而进一步导致认知障碍。这些机制形成相互关联的病理网络，而非孤立的通路。如下所述，维生素E可能通过其潜在的抗氧化、抗炎、胰岛素增敏和突触保护作用，以及对神经血管功能的可能调节，影响该网络中的多个节点。本综述优先考虑直接来源于糖尿病或DACD特异性模型的证据。来自衰老和阿尔茨海默病模型、外周组织研究和体外细胞培养系统的发现被视为间接机制证据，因为它们与DACD共享某些病理特征。表1总结了所讨论的临床前证据，包括实验模型、维生素E制剂、剂量、干预持续时间、主要结局及其与DACD的直接或间接相关性。

3.1 维生素E与氧化应激

尽管大脑仅占体重的2%，却消耗约20%的总氧，并含有丰富的多不饱和脂肪酸，极易被氧化。此外，与其他器官相比，大脑的谷胱甘肽水平相对较低，抗氧化酶（包括过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶）活性降低。因此，其抗氧化防御能力相对有限，使其特别容易受到氧化应激的影响。大量研究表明，氧化应激促进神经退行性疾病的发生和进展。慢性高血糖可能促进氧化应激。在糖尿病患者中，晚期糖基化终末产物（AGEs）水平升高。AGEs与其受体结合激活炎症信号并增加活性氧（ROS）生成。过量的ROS蓄积导致脂质过氧化、线粒体功能障碍和能量代谢紊乱，从而加速脑微血管损伤和神经元凋亡。维生素E通过自由基清除来对抗Aβ诱导的神经毒性。维生素E有效防止质膜脂质过氧化，保护神经元膜，并维持线粒体膜的结构完整性。动物研究进一步支持维生素E的抗氧化特性。Sirtuin 1（SIRT1）、核因子E2相关因子2（Nrf2）和Calstabin2构成协调的细胞内抗氧化防御网络。它们检测氧化应激，激活抗氧化反应，并维持细胞完整性。在衰老小鼠模型中，维生素E补充以剂量依赖性方式显著上调脑内SIRT1、Nrf2和Calstabin2的表达，在400 mg/kg时观察到的效果最强。然而，动物研究中使用的剂量不能直接外推到人类，因为种间在代谢、吸收、生物利用度、组织分布和药代动力学方面存在差异。因此，这些临床前剂量应被解释为机制性而非临床适用剂量估计。更接近糖尿病背景的是，在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠中，维生素E治疗改善了Morris水迷宫表现，降低了脂质过氧化，并恢复了海马和前额叶皮层的谷胱甘肽水平。值得注意的是，化学诱导的胰岛素缺乏模型不能完全重现T2DM相关DACD的复杂代谢特征，限制了它们与老年T2DM患者认知功能障碍的转化相关性。此外，维生素E补充可增加线粒体中的维生素E水平，保持呼吸链复合物I和IV的活性，并维持有效的线粒体呼吸。这些效应可能减少线粒体超氧化物和过氧化氢的产生，从而限制线粒体DNA的氧化损伤。然而，这些发现提供的是间接机制支持，需要在DACD模型中进一步验证。

3.2 维生素E的抗炎作用

慢性高血糖是核因子κB（NF-κB）通路的有效激活剂。在db/db小鼠中，糖尿病高血糖环境刺激小胶质细胞ROS产生，并激活NF-κB/NOD样受体蛋白3（NLRP3）信号通路，导致炎性小体相关介质如白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）产生增加。抑制NF-κB信号是生育酚和生育三烯酚抗炎作用的主要机制之一。在伴有认知障碍的STZ诱导糖尿病大鼠中，生育三烯酚改善了空间学习和记忆，同时抑制了脑内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、NF-κB激活和caspase-3活性。从外周组织也获得了与DACD相关的间接机制证据。在四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠中，γ-生育酚补充降低了皮肤创面组织中NF-κB、IL-1β和TNF-α的蛋白水平，而生育三烯酚富集组分（TRF）降低了高脂饮食（HFD）/STZ诱导的T2DM小鼠骨骼肌中NF-κB、白细胞介素-6（IL-6）和TNF-α水平。不同维生素E形式通过不同机制抑制NF-κB激活。δ-生育三烯酚通过调节鞘脂代谢诱导NF-κB负调节因子A20的表达，从而抑制转化生长因子-β（TGF-β）激活激酶1（TAK1）磷酸化和NF-κB激活。γ-生育三烯酚通过抑制IκB激酶（IKK）激活来抑制TNF诱导的NF-κB激活。

小胶质细胞响应代谢、炎症和组织特异性信号而呈现动态和背景依赖的状态，涉及转录谱、细胞功能和形态的协调变化。在糖尿病脑中，持续的代谢和炎症应激可能促进以小胶质细胞促炎介质产生增强为特征的状态。在原代小胶质细胞培养中，α-生育酚诱导更分支的形态，并降低黏附分子（包括淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）、极晚抗原4（VLA-4）和细胞间黏附分子1（ICAM-1））的表达。更新的证据进一步表明，α-生育酚通过减少细胞迁移和TNF-α产生、增加白细胞介素-10（IL-10）产生以及调节磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号，减弱脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞反应。此外，α-生育酚通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶和NF-κB信号来抑制小胶质细胞激活，可能保护神经元免受炎症损伤。总之，这些发现表明α-生育酚可能调节小胶质细胞炎症反应，尽管其对DACD中小胶质细胞的直接作用仍有待确定。

3.3 维生素E与突触可塑性

突触可塑性是学习和记忆的细胞基础。神经炎症、神经营养因子和突触蛋白之间的相互作用可能导致突触可塑性受损，这被认为是DACD的神经病理机制之一。糖尿病患者经历慢性炎症，可能激活小胶质细胞和星形胶质细胞。这些细胞释放的炎症介质破坏神经元微环境，促进突触蛋白降解，并损害突触功能。在糖尿病小鼠中，观察到海马树突棘密度、突触数量和突触前线粒体密度降低，并伴有学习和记忆受损。与对照组相比，糖尿病小鼠还表现出海马脑源性神经营养因子（BDNF）、突触素（SYN）和突触后密度蛋白95（PSD-95）水平降低。主要涉及α-生育酚的临床前研究表明了潜在的突触保护作用。在脑室内注射STZ诱导的散发性阿尔茨海默病样模型中，α-生育酚通过恢复长时程增强（LTP）、减少Aβ沉积和减少神经元死亡来改善突触可塑性和认知表现。α-生育酚还保留可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）组分，包括突触囊泡上的突触囊泡蛋白（synaptobrevin）和突触结合蛋白（synaptotagmin）以及突触前膜上的突触融合蛋白-1（syntaxin-1），从而支持神经传递。

塌陷反应介导蛋白-2（CRMP-2）对于维持轴突结构和运输至关重要。轴突变性与CRMP-2表达降低和CRMP-2异常修饰相关。在维生素E缺乏小鼠的大脑皮层和海马中，总CRMP-2表达降低。正常衰老小鼠的皮层中也观察到类似的下降。该研究表明，α-生育酚缺乏可能独立于衰老过程而促成海马CA1区的轴突变性，代表认知功能障碍的潜在早期机制。这些发现表明α-生育酚状态在维持轴突完整性方面具有潜在作用。除结构突触保护外，α-生育酚可能增强BDNF表达，从而支持突触形成和认知过程。在高饱和脂肪饮食诱导的模型中，α-生育酚将氧化应激诱导的BDNF、突触素I和环磷酸腺苷（cAMP）反应元件结合蛋白（CREB）降低逆转至正常水平，同时保留突触素I和CREB的激活。总体而言，这些α-生育酚研究提示其可能通过抗氧化作用、调节神经递质释放、维持膜流动性和增强LTP而对突触完整性和认知功能产生潜在影响。然而，维生素E补充恢复糖尿病模型突触可塑性的直接证据仍然有限。

3.4 维生素E与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是T2DM的核心病理生理特征，也是涉及DACD的关键机制。胰岛素抵抗破坏脑胰岛素信号。由于胰岛素信号通路调节Aβ产生和tau磷酸化，该通路受损可能导致认知功能障碍。特定的生育三烯酚制剂可能调节胰岛素反应性通路，尽管其对Aβ和tau病理的下游效应仍不清楚。在db/db小鼠中，TRF降低了空腹血糖水平，并改善了口服葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验的表现。生育三烯酚通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）改善外周胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。具体而言，α-生育三烯酚和γ-生育三烯酚选择性激活PPARα，而δ-生育三烯酚激活PPARα、PPARγ和PPARδ。在神经元水平，TRF单独增加胰岛素抵抗的SK-N-SH细胞中Akt磷酸化，并降低ROS、GSK3β和TAU mRNA表达，但未恢复IR、PI3K、GLUT3或GLUT4表达。维生素D和TRF联合处理进一步增加GLUT4表达和Akt磷酸化，并降低ROS、GSK3β和TAU表达。由于未直接评估tau磷酸化，这些变化反映的是转录反应而非tau磷酸化的改变。总体而言，TRF似乎调节选定的下游胰岛素反应性和氧化还原通路，而未能完全恢复神经元胰岛素信号。在HFD/STZ诱导的T2DM小鼠中，TRF改善了骨骼肌胰岛素抵抗和线粒体代谢，调节GLUT4转运和AMP激活蛋白激酶（AMPK）/SIRT1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）信号，同时降低氧化和炎症标志物。这些发现提供了外周代谢和细胞机制证据，但其与脑胰岛素信号和DACD的相关性需要进一步验证。

3.5 维生素E与神经血管功能障碍

神经血管功能障碍是DACD的重要组分，并与代谢、氧化和炎症紊乱相互作用。慢性高血糖和胰岛素抵抗可损害内皮功能和脑微血管完整性，从而降低血管反应性并损害血脑屏障（BBB）功能。在T2DM大鼠中，海马脑血流量减少和血管内皮生长因子表达降低与较差的空间学习和记忆相关，支持脑低灌注在DACD中的作用。在Goto–Kakizaki大鼠中，一氧化氮（NO）生物利用度降低伴随海马微血管反应减弱和空间记忆受损，表明神经血管耦合中断可能促成T2DM早期认知功能障碍。高血糖还可能通过蛋白激酶C（PKC）依赖性氧化信号损伤脑微血管内皮细胞。

在STZ诱导的糖尿病大鼠中，α-生育酚醋酸酯改善了记忆表现，并部分逆转了糖尿病相关的一氧化氮（NO）生成神经元改变，提示维生素E与NO相关神经元信号之间可能存在相互作用。然而，未直接检查脑灌注和神经血管耦合。在老年大鼠中，生育三烯酚混合物改善了学习和记忆，而补充后在大脑组织中检测到α-和γ-生育三烯酚。在该模型中也观察到BBB相关蛋白的变化，尽管生育三烯酚补充未完全恢复其年龄相关降低。总之，这些发现提示神经血管通路可能构成维生素E与认知功能之间的额外机制联系；然而，维生素E改善DACD中脑灌注、BBB完整性或神经血管耦合的直接证据仍然稀少。

4 有限的临床证据与安全性考虑

维生素E根据营养状况和暴露水平具有不同的临床意义。纠正已确认的缺乏旨在恢复足够的维生素E状态，但其对DACD的作用尚未确立。习惯性膳食摄入代表长期营养暴露，主要受与认知的观察性关联支持。相比之下，药理学剂量补充已被作为潜在干预进行研究，但预防或治疗DACD的证据仍然有限。现有干预研究主要纳入T2DM患者并评估认知表现，而未要求标准化DACD诊断。一项纳入74名血糖控制不佳的T2DM成人的小型随机、开放标签、对照试验报告，维生素E补充（600 mg/天，持续3个月）改善了总体简易精神状态检查（MMSE）评分和定向力，并伴随脂质过氧化降低和抗氧化酶活性增加。这些同步变化与所提出的维生素E抗氧化作用一致。然而，该研究设计并未证明氧化应激降低导致了认知改善。此外，小样本量、短期随访、缺乏安慰剂盲法和使用单一认知筛查工具限制因果解释和普适性。相反，另一项随机、开放标签试验发现，维生素E 400 mg/天持续12周未显著改善T2DM患者的MMSE评分。这一阴性结果也应谨慎解读。在解读这些发现时，还应考虑伴随的抗糖尿病治疗，因为背景治疗的差异可能混淆或改变观察到的认知和代谢对维生素E的反应。这些短期试验中的安全性评估有限。特别是，600 mg/天研究未报告不良事件、肝功能、出血并发症或药物相互作用的系统监测；因此，未报告严重不良效应不应被解释为长期安全性的证据。由于这些干预剂量大大超过通常膳食摄入量，应将其与膳食暴露区分开来，并解读为高剂量或药理学剂量补充。作为背景，欧洲食品安全局（EFSA）将成人α-生育酚来自所有膳食来源的可耐受最高摄入量（UL）维持在300 mg/天，而美国补充剂α-生育酚的UL为1,000 mg/天。这些研究中未明确说明确切的维生素E制剂，这进一步限制了对剂量-安全性关系的解读。综上所述，现有证据仍不足以确立维生素E在DACD中的明确临床获益。实验与临床发现之间的差距可能部分反映模型复杂性和研究终点的差异。临床前研究常使用同质模型、短期干预和生化结局，而DACD通过代谢、血管和神经退行过程的相互作用经多年发展。到临床检测时，某些神经元或微血管损伤可能仅部分可逆；因此，个别氧化或炎症通路的改善可能不会转化为可测量的认知获益。临床异质性可能导致不一致的发现。在T2DM中，老年、女性和血管合并症（如高血压和心血管疾病）与认知障碍风险增加相关，而糖尿病肾病和其他肾脏疾病可能进一步增加认知脆弱性。血糖变异性和复发性低血糖也与较高的痴呆风险相关。伴随药物和多重用药可能进一步影响老年人的认知结局和治疗安全性。

其他人体证据主要是观察性的，关注一般老年人群中膳食维生素E摄入与认知结局之间的关联，而非DACD特异性队列。2011–2014年美国国家健康与营养调查（NHANES）数据显示，在≥60岁的美国成年人中，维生素E摄入与认知障碍之间存在L形关联，拐点约为9.296 mg/天。然而，横断面设计、膳食回忆偏倚和残余混杂阻碍因果推断，该值不应被视为治疗靶点。遗传背景也可能改变维生素E与认知结局之间的关联。在载脂蛋白E（APOE）ε4携带者中，较高的食物来源α-生育酚摄入与较慢的总体认知下降速度相关，最高五分位数组参与者的下降速度比最低五分位数组慢16.4%。尽管这一发现提示维生素E在氧化应激易感性较高的个体中可能更具相关性，但它并未直接验证DACD中所提出的分子机制。维生素E、omega-3脂肪酸和类胡萝卜素的联合补充与认知表现改善相关，但无法确定维生素E的具体贡献。与此局限性一致，最近的一项系统综述得出结论，所报告的获益主要来自膳食模式和多种营养素研究，而单独评估维生素E或非α-生育酚异构体的临床试验仍然稀少。

膳食维生素E来自全食物，并伴随其他潜在有益营养素。营养补充剂以更浓缩和分离的形式提供维生素E，而药理学剂量则大大超过通常膳食摄入量。安全性问题与药理学剂量补充尤其相关。来自小型、短期T2DM试验的安全性数据不足以确立长期安全性，特别是在患有多病和多重用药的老年患者中。一项针对肥胖T2DM患者的小型研究报告胰岛素作用和纤溶参数恶化，构成有限的安全性信号。高剂量α-生育酚可能损害凝血并增加出血风险，尤其是在抗血小板或抗凝治疗中，EFSA确定出血为设定UL的关键效应。早期荟萃分析提示出血性卒中风险增加，而较新的证据发现这主要见于联合抗氧化剂补充。具有临床意义的肝毒性并非维生素E补充的已确立不良效应。

5 临床转化的挑战与未来方向

未来研究应明确区分预防认知完好的糖尿病患者的认知衰退、治疗已确立的DACD以及纠正已记录的维生素E缺乏。临床转化需要充分把握、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。临床前转化也受到化学诱导糖尿病模型的限制，这些模型不能完全反映T2DM相关DACD的代谢、神经血管和年龄相关复杂性。未来研究应优先采用具有直接认知评估的代谢相关T2DM模型。为减少临床异质性，研究应采用标准化诊断标准，并按认知阶段、糖尿病病程、血糖控制、基线维生素E状态、遗传背景和伴随用药对参与者进行分层。循环维生素E应与总胆固醇和甘油三酯一起评估，同时报告绝对和经脂质校正的维生素E浓度，以减少维生素E状态的错误分类，特别是在糖尿病血脂异常患者中。

由于生育酚和生育三烯酚异构体在组织滞留、代谢、生物利用度和生物活性方面存在差异，试验应明确所用异构体，并比较α-生育酚与非α-生育酚异构体及含生育三烯酚制剂。临床前剂量不能直接外推到人类。因此，剂量和治疗持续时间需要系统评估。需要具有足够随访的人体剂量范围研究，以确定临床相关且安全的剂量，并区分短期生化反应与持续认知获益。

未来研究应将膳食摄入、营养补充剂和药理学剂量补充作为不同的暴露类别进行分析。未来试验应采用涵盖总体认知、执行功能、处理速度、注意力和记忆的标准化神经心理成套测验，并结合功能结局、神经影像学和机制相关生物标志物。在推荐维生素E补充用于DACD之前，研究应进一步确立长期安全性和临床适当的剂量-反应关系，将伴随抗糖尿病治疗视为潜在混杂因素或效应修饰因素，并评估与抗血小板或抗凝使用相关的安全性问题。

6 结论

DACD涉及相互作用机制，包括氧化应激、神经炎症、突触可塑性受损、胰岛素信号中断和神经血管功能障碍。实验研究表明，特定的维生素E异构体和制剂可能调节其中若干通路，为进一步研究提供了机制基础。然而，证据仍以临床前为主，正式诊断DACD的直接临床证据缺乏。针对T2DM患者的小型干预研究产生了不一致的认知结局，而膳食维生素E摄入与认知之间的观察性关联不能确立治疗效果。因此，当前证据不支持常规维生素E补充用于预防或治疗DACD。推荐摄入应最好通过均衡饮食实现，而药理学剂量补充因潜在不良反应和药物相互作用需要个体化评估。未来的DACD特异性随机对照试验应阐明相关维生素E异构体、剂量、目标人群、认知结局和长期安全性。在此之前，维生素E应被视为机制上合理的候选物，而非已确立的治疗方法。

图1 提出了维生素E在糖尿病相关认知功能障碍中的多靶点机制。所示效应来源于不同维生素E异构体和制剂的研究，不应被解读为所有维生素E形式的统一类别效应。