质子与光子空间分割放疗治疗软组织肉瘤的临床结局与毒性比较：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Oncology》：Clinical outcomes and toxicity after proton- versus photon-based spatially fractionated radiotherapy for soft-tissue sarcoma: a retrospective cohort

　　

摘要 引言： 空间分割放疗（SFRT）能够在体积较大或高级别的软组织肉瘤（STS）中实现局灶性剂量递增。质子SFRT利用其布拉格峰效应，可减少低剂量照射范围，但可能增加近端皮肤剂量，从而可能影响围手术期伤口并发症的发生。目前相关的比较性数据仍然有限。 方法： 研究人员回顾性分析了2009年至2023年间接受术前SFRT（光子或质子GRID/晶格放疗）后序贯常规分割放疗（CFRT）并接受手术治疗的37例高级别或体积较大STS患者。采用Fisher精确检验和Kaplan–Meier方法分析了毒性反应（包括依据NCIC标准定义的主要伤口并发症）及肿瘤学结局。 结果： 中位随访时间为40个月。16例患者（43.2%）接受了质子SFRT；所有患者均接受了CFRT（中位剂量：50.4 Gy）。质子SFRT组主要伤口并发症发生率为6/16（37.5%），光子SFRT组为8/21（38.1%），差异无统计学意义（P = 1.000）。急性2-3级毒性反应（6/16 vs 11/21）和晚期毒性反应（3/16 vs 9/21）在两种治疗方式间均无显著差异；未发生4级或5级毒性反应。主要病理反应（MPR，即坏死≥80%）在35例可评估患者中有12例（34.3%）达到，且与SFRT类型无关（P = 0.489）。探索性分析显示，MPR与更长的无病生存期相关（中位数80个月 vs 27个月，P = 0.014）。质子SFRT计划显示出显著更高的剂量异质性（D90/D10 = 0.038 vs 0.093，P = 0.04）。 讨论： 在这项迄今为止规模最大的新辅助质子与光子SFRT联合CFRT治疗STS的回顾性队列研究中，未观察到围手术期或皮肤毒性存在统计学显著差异，且34.3%的可评估患者达到了MPR（坏死≥80%）；鉴于样本量较小且为非随机研究，这些结果应被视为假设生成性发现。

论文解读：质子与光子空间分割放疗治疗软组织肉瘤的临床结局与毒性比较

一、研究背景与问题

软组织肉瘤（STS）是一类起源于间充质组织的异质性恶性肿瘤。尽管属于罕见肿瘤，SEER数据库显示其发病率呈上升趋势，从2000年的每10万人3.0例增至2021年的3.5例。美国癌症协会估计2025年美国将有13,520例新发病例和5,420例死亡。手术仍是治愈性治疗的核心，尤其对于肢体STS。然而，仅接受手术治疗的高级别、体积较大肿瘤患者预后往往不佳。新辅助或辅助放疗的加入可显著改善局部控制率。SMAC荟萃分析显示辅助化疗可轻度改善局部复发、远处复发及总体复发。Mowery等人的近期研究表明，在手术和放疗基础上联合新辅助及辅助帕博利珠单抗可改善III期未分化多形性肉瘤和多形性/去分化脂肪肉瘤的无病生存期。

历史上，STS被认为相对放射抵抗。剂量递增作为克服这一限制的策略被探索，但常伴随周围危及器官（OAR）毒性增加。肉瘤的低α/β比值提示其对大分割放疗可能具有潜在敏感性，这促使立体定向体部放疗（SBRT）等技术的探索。然而，许多STS病灶体积大且解剖结构不规则，常限制SBRT的可行性。

空间分割放疗（SFRT）于20世纪50年代以GRID技术引入，通过在肿瘤内离散亚体积递送高剂量同时最小化毒性，提供了克服放射抵抗的有前景策略。SFRT还可通过免疫原性、旁观者和微血管效应改变肿瘤微环境，补充常规分割放疗。该技术产生峰谷剂量分布模式，峰区接受消融剂量，谷区接受较低剂量。随着多叶准直器（MLC）、晶格技术和质子笔束扫描的出现，SFRT已从物理GRID块发展为可同时使用光子和质子递送。晶格放疗在GTV内递送三维球状高剂量区域（热点，称为顶点），周围环绕低剂量冷区。这些方法对体积较大、高级别STS尤为有利，因其具有放射抵抗性、治疗期间肿瘤负荷大且局部控制率欠佳。

与光子SFRT相比，质子SFRT被证明具有更高的剂量异质性（以D90/D10表示）。由于布拉格峰效应，质子束在靶区后方无剂量递送。研究还指出质子SFRT的低剂量浴减少，接受处方剂量5%的正常组织体积（V5%）更低。因此质子SFRT在治疗深部肿瘤、再程放疗和儿童患者方面具有优势。然而，与光子SFRT相比，质子SFRT在射束路径中靶区近端表面和组织接受的剂量更高，提示可能存在更高的皮肤毒性或伤口并发症风险，但比较两种治疗方式的文献有限。Mohiuddin等人对10例患者（50%为肉瘤）的早期结果研究显示，50%患者出现1级和2级皮肤毒性，无3级毒性，中位随访5.9个月。

O'Sullivan等人的研究证明了术前放疗相比术后放疗在缩小治疗体积方面的优势。然而，在体积较大或高级别STS中，病理完全缓解（pCR）仍相对罕见。RTOG 0630试验采用缩小靶体积，pCR为19.4%；RTOG 9514试验中接受序贯放化疗的患者pCR为27.5%。研究机构制定了处理体积较大STS的多学科方案，整合新辅助SFRT（单次12–15 Gy）、常规分割放疗和肿瘤手术切除。该机构使用主要病理反应（定义为坏死≥80%）作为pCR的替代指标。研究假设该治疗策略可带来良好的MPR率和毒性结局，并评估质子与光子SFRT在皮肤毒性特别是围手术期/术后伤口并发症方面的差异。

二、研究设计与方法

这是一项单机构回顾性研究，经IRB批准，在三级医疗中心及其附属质子中心开展。研究回顾性纳入2009年1月1日至2023年12月31日期间接受SFRT治疗的肉瘤患者。纳入标准为活检证实、非转移性、2-3级和/或最大径大于6.5cm的STS。所有患者接受单次SFRT治疗，随后接受常规分割放疗（CFRT）和手术切除。排除接受SFRT联合姑息性局部治疗、未接受新辅助CFRT或CFRT后未行根治性手术切除的患者。

放疗计划与实施方面，光子和质子GRID治疗均选择机架角度以考虑周围OAR。所有治疗计划在RayStation系统中完成。光子GRID通过内部脚本自动放置MLC形成GRID模式，束能量根据肿瘤深度选择。光子晶格计划在GTV内使用直径1cm的球形结构（顶点），间距3–3.5cm，采用6 MV光子束和5–8个弧的VMAT计划。质子GRID在GTV收缩5–10mm后放置虚拟圆柱形靶区（直径3mm，间距2–3cm），优化质子斑点以向每个圆柱递送均匀高剂量，同时保持其间的低剂量区域，实现高峰谷剂量比（PVDR）。质子晶格治疗采用稳健质子晶格（RPL）方法，包含主束（PB）和稳健补充束（RCB），PB递送约67%剂量（8 Gy）至顶点，RCB贡献剩余33%（4 Gy），并针对±3–5mm摆位和±3.5–5%射程不确定性进行稳健优化。

SFRT后患者接受常规分割外照射放疗（EBRT），处方剂量由治疗放疗肿瘤医师决定。治疗方式为非随机选择，由多学科团队根据肿瘤解剖、技术可行性、预期剂量分布、质子可用性/保险批准和患者后勤考虑决定。手术切除在CFRT完成后5–7周进行。

统计方法包括描述性统计、Fisher精确检验、Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验。主要伤口并发症依据NCIC标准定义。MPR与SFRT方式的关联、切缘状态与局部复发的关联均通过交叉表分析。95%置信区间采用Wilson评分法、Newcombe连续校正法和Miettinen–Nurminen评分法（Koopman法）计算。

三、主要研究结果

3.1 患者、肿瘤和治疗特征

共37例连续患者（中位年龄59岁，范围18–87岁）符合纳入标准。多数为未分化多形性肉瘤/未分类多形性肉瘤（22例，59.5%）。最常见的组织学分级为3级（G3），共21例（56.8%）。治疗前影像学最大肿瘤径中位数为11.8cm（范围6.5–30cm），16例（43.3%）为ypT3。ypT4疾病在质子组更常见（6/16，37.5% vs 光子组1/21，4.8%；p = 0.054）。肢体肉瘤最常见，共28例（75.7%）。光子SFRT与质子SFRT患者的特征无显著差异。SFRT后患者接受CFRT，总剂量45 Gy至61.33 Gy，29例（78%）接受50.4 Gy。9例接受热疗，13例接受新辅助全身治疗。剂量学比较在34/37例可评估计划中进行，质子GRID计划的D90/D10显著更低（中位数0.038 vs 0.093，P = 0.04），但GTV接受95%处方剂量的体积（V95%）更高（中位数1.94% vs 0.24%，P < 0.001）。

3.2 临床结局

中位随访40个月（范围5–168个月）。7例（18.9%）出现局部复发，总体中位无局部复发生存期为80个月。17例（45.9%）出现疾病进展（定义为局部复发或远处转移）。32例（86.5%）实现阴性手术切缘。35例可评估患者中12例（34.3%）达到MPR。切缘状态与局部复发显著相关，切缘阳性患者中80%发生局部复发（P = 0.002）。肿瘤大小与病理坏死之间无显著相关性。探索性Kaplan-Meier分析显示，MPR患者无病生存期（DFS）显著更长（中位80个月 vs 27个月；log-rank P = 0.014），但MPR与总生存期（OS）无显著关联。放疗方式（质子vs光子）与MPR和局部复发之间均无统计学显著关联（P = 0.489，P = 1.000）。

3.3 毒性特征

依据NCI加拿大标准定义的主要伤口并发症在14例患者（37.8%）中观察到，除1例外均为肢体肉瘤。质子SFRT组6/16（37.5%）vs 光子SFRT组8/21（38.1%）发生主要伤口并发症（RD -0.6%，95% CI -32.2%至32.0%；RR 0.98，95% CI 0.42至2.21；p = 1.000）。主要伤口并发症与肿瘤大小（P = 0.452）或组织学分级（P = 0.213）无显著关联。急性2–3级毒性（按CTCAE5分级）发生于17例患者（45.94%），最常见为2级皮肤相关毒性（湿性脱屑、放射性皮炎、色素沉着）11例（29.73%），其次为2级疼痛10例（27.0%）。急性2–3级毒性在质子SFRT组6/16（37.5%）vs 光子SFRT组11/21（52.4%）（RD -14.9%，95% CI -44.9%至19.7%；RR 0.72，95% CI 0.32至1.45；p = 0.508）。晚期毒性在质子SFRT组3/16（18.8%）vs 光子SFRT组9/21（42.9%）（RD -24.1%，95% CI -50.7至10.1；RR 0.44，95% CI 0.14至1.21；p = 0.166）。各治疗方式间的毒性比较均未达到统计学显著性，未发生4级或5级毒性。

四、讨论与结论

本研究是迄今为止最大规模的质子与光子SFRT治疗STS的比较分析。尽管质子束已知具有更高的近端/表面剂量沉积，但研究未观察到围手术期或皮肤毒性较光子SFRT增加。质子SFRT的D90/D10比值更低（中位数0.038 vs 0.093），表明瘤内剂量异质性更高。主要伤口并发症发生率37.8%，与术前放疗的既定基准一致，包括NCIC SR-2试验（总体35%；下肢肿瘤43%）、RTOG 0630（36.6%）和HYPORT-STS（31%）。本队列75.7%为肢体肉瘤且中位肿瘤大小11.8cm，37.8%的发生率与SR-2试验下肢亚组43%相当，提示SFRT的加入未增加超出标准术前放疗预期的伤口发病率。

MPR（≥80%坏死）在12/35例可评估患者（34.3%）中观察到，与治疗前肿瘤大小无关。由于MPR与RTOG试验中报告的pCR（0%存活肿瘤）定义不同，这些比率不可直接比较。MPR在两种放疗技术间无差异。MPR患者的DFS获益为探索性分析结果，应谨慎解读。未观察到4级或5级毒性，晚期毒性率（32.43%）在两种方式间无显著差异。尽管无毒性比较达到统计学显著性，但置信区间宽泛，不能排除两种方式间存在临床相关差异。缺乏统计学显著差异并不证明等效性或非劣效性，这需要预设界值和充分检验效能，而本回顾性队列不具备这些条件。

研究局限性包括：呈现的相对异质性以及SFRT+CFRT之外的新辅助治疗（13例接受新辅助全身治疗，9例接受热疗）；质子SFRT更多自2020年起实施；局部失败率的宽置信区间需谨慎解读；切缘阳性与局部复发的强关联（P = 0.002）提示切缘状态而非SFRT方式是局部失败的主要驱动因素；质子组ypT4疾病更常见（p = 0.054）虽未达统计学显著性，但临床相关，可能反映选择偏倚。Bekker等人的临床前研究表明SFRT可能刺激抗肿瘤免疫反应，本队列中部分患者同步新辅助免疫治疗可行且安全，支持SFRT与免疫调节剂的潜在协同作用。

结论： 本分析提供了假设生成性信号，表明尽管存在固有物理剂量差异，质子SFRT与光子SFRT相比可获得相似的毒性和肿瘤学结局。这些发现支持在更大规模多机构研究中进一步开展前瞻性评估。