《Frontiers in Neurology》：Implementation of tenecteplase for acute ischemic stroke: workflow and safety in routine care including off-label use
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摘要
引言：替奈普酶（tenecteplase，TNK）正日益被采用作为阿替普酶（alteplase，rt-PA）的替代方案，用于急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的静脉溶栓（intravenous thrombolysis，
摘要
引言：替奈普酶（tenecteplase，TNK）正日益被采用作为阿替普酶（alteplase，rt-PA）的替代方案，用于急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）。然而，描述完整机构层面转换的真实世界数据，尤其是在延长时间窗及超说明书（off-label）临床情境中的数据，仍然有限。方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入在机构层面由阿替普酶完全转换为替奈普酶前后各12个月（2023年6月至2025年5月）内连续接受静脉溶栓治疗的患者。主要终点为院内工作流程指标（入院至溶栓给药时间、入院至影像检查时间、影像检查至溶栓给药时间、入院至腹股沟穿刺时间及入院至血管再通时间）。安全性结局包括任何颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）及依据SITS-MOST定义的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）。结局在总体队列、症状发作后超过4.5 h接受治疗的患者以及接受口服抗凝（oral anticoagulation，OAC）治疗的患者中进行分析。应用多变量校正分析及基于倾向性评分的分析，包括增强逆概率治疗加权（augmented inverse probability of treatment weighting，AIPTW），以校正基线差异。结果：在591例接受溶栓治疗的患者中（rt-PA n = 278；TNK n = 313），31%在超过4.5 h后接受治疗，14%处于口服抗凝状态。替奈普酶与显著缩短的入院至溶栓给药时间相关（31 vs. 35 min；p = 0.004），主要由影像检查至溶栓给药间隔缩短所驱动（13 vs. 16 min；p = 0.004）。替奈普酶的入院至腹股沟穿刺时间在数值上更短，但差异无统计学意义（70 vs. 76 min；p = 0.07）。任何颅内出血（8% vs. 7%；p = 0.61）及症状性颅内出血（3% vs. 1%；p = 0.34）发生率相当。在症状发作后超过4.5 h接受治疗的患者及接受口服抗凝治疗的患者中观察到相似的安全性结果，且在多变量校正分析及基于倾向性评分的分析中结果一致。结论：机构层面转换为替奈普酶与院内工作流程改善相关，且无出血并发症增加的证据。这些发现支持将替奈普酶作为常规综合性卒中中心实践中的标准溶栓药物予以实施的可行性，包括在延长时间窗及部分超说明书临床情境中的应用。
一、研究背景与问题提出
静脉溶栓（IVT）一直是急性缺血性卒中（AIS）治疗的基石，阿替普酶（rt-PA）作为标准治疗已逾二十年。替奈普酶（TNK）是一种经基因修饰的组织型纤溶酶原激活剂，因其更高的纤维蛋白特异性、更长的半衰期及单次弹丸式给药特点，具有简化治疗流程、减少治疗延误的实际优势，尤其适用于高容量卒中中心。多项随机对照试验已证实TNK在传统4.5 h治疗窗内及适合机械取栓患者中不劣于rt-PA。近年证据已扩展至超过4.5 h发病的患者，TIMELESS、TRACE-III、OPTION及CHABLIS-T II等试验采用灌注成像筛选存在可挽救组织的患者，但各研究结果并不一致：TRACE-III与OPTION报告在无法获得取栓治疗的患者中TNK较标准内科治疗可改善功能结局，而TIMELESS与CHABLIS-T II在影像筛选、大/中等血管闭塞比例高且适合取栓的相似队列中未显示TNK优于安慰剂或最佳内科治疗。上述不一致结果，加之TNK现行监管批准仅限4.5 h时间窗，以及多种溶栓药物并行使用时剂量错误的实践顾虑，可能导致临床实践中对由rt-PA全面转换为TNK仍存犹豫。相当比例的真实世界卒中患者就诊于延长时间窗或需特殊考量的临床情境，包括口服抗凝（OAC）及高龄；尽管静脉阿替普酶在80岁以上患者中亦显示获益，但针对该年龄组TNK安全性及有效性的证据仍相对有限。此类人群在随机试验中代表性不足，因此TNK在全部卒中表现谱系中机构层面实施的真实世界意义尚未充分阐明，亟需实用性实施数据以指导临床实践。2024年6月，研究人员的三级综合性卒中中心实施了由rt-PA向TNK作为标准溶栓药物的全面机构转换，为评估TNK真实世界实施及其对院内工作流程和安全性结局的影响提供了机会，研究对象为常规临床实践中未经选择的连续队列，包括延长时间窗就诊及部分较高风险临床情境的患者。
二、主要关键技术方法
研究人员开展了一项单中心观察性队列研究，基于机构卒中登记的前瞻性采集数据（德国埃尔朗根-纽伦堡大学，伦理批号377_17 Bc）。纳入2023年6月1日至2025年5月31日期间接受IVT（伴或不伴后续血管内取栓，EVT）的全部连续患者；2024年6月实施结构化转换，包括标准操作规程（SOP）修订及专项人员培训，转换前12个月为rt-PA队列，后12个月为TNK队列（前6个月已作为初期经验报道，本研究扩展至完整24个月并增加安全性分析与倾向性评分校正）。排除仅行EVT者及21例院内继发神经功能恶化后接受IVT者。关键技术方法包括：基于非对比CT（NCCT）或MRI的初始影像评估，延长时间窗（4.5–24 h）患者行CT或MRI灌注成像识别灌注—核心不匹配；OAC患者按预设实验室阈值个体化判定超说明书溶栓（维生素K拮抗剂INR ≤ 1.7；直接口服抗凝药血药浓度≤ 100 ng/mL）；24 h随访影像评估出血，采用mTICI量表评定再灌注；统计学上采用Mann–Whitney U检验、卡方/Fisher精确检验、多变量logistic回归（边际标准化计算校正风险差）、倾向性评分1:1最近邻匹配（卡钳0.2 SD，SMD < 0.1判定均衡）及AIPTW加权分析。
三、研究结果
研究人群：24个月内796例疑似AIS患者接受再通治疗，排除184例仅行EVT及21例继发恶化后治疗者，最终纳入591例IVT患者，其中TNK 313例（53.0%）、rt-PA 278例（47.0%）。
基线特征：rt-PA组动脉性高血压患病率及CHA?DS?-VASc评分中位数更高，而年龄、性别、病前功能状态、基线NIHSS、心血管危险因素及既往抗栓治疗 comparable；OAC在TNK组占14%、rt-PA组占15%。
卒中特征与影像：两组基线卒中严重程度相似，早期就诊（≤4.5 h）分别占TNK组71%、rt-PA组77%，其余为超过4.5 h就诊者，包括已知发病超窗及醒后卒中。IVT决策主要基于NCCT，部分病例（尤其延长时间窗）采用多模态影像。LVO患病率及闭塞部位分布相似，LVO患者后续EVT率及成功再灌注无显著差异，TOAST病因分型可比（p = 0.36），心源性栓塞为两组最常见亚型。
操作与早期结局：TNK与显著缩短的工作流程时间相关，中位入院至溶栓给药（DTN）时间为31 min（IQR 22–49）vs. 35 min（IQR 26–54）（p = 0.004），主要由影像至给药（ITN）间隔缩短驱动（13 vs. 16 min；p = 0.004）；入院至腹股沟穿刺（DTG）时间在TNK队列数值上更短但无统计学差异（70 vs. 76 min；p = 0.07），入院至影像（DTI）及入院至再通（DTR）时间无显著差异；30 min内完成IVT的比例在TNK组更高（50% vs. 41%；p = 0.031）。TNK实施后按半年度分析，DTN中位时间分别为29 min与31 min，DTN ≤ 30 min比例分别为51%与48%，提示工作流程优势持续稳定。限定于4.5 h内治疗者，TNK的工作流程优势依然存在（DTN 27 vs. 30 min，p = 0.015；ITN 10 vs. 13 min，p = 0.015；DTG 68 vs. 75 min，p = 0.043）；在4.5 h内治疗且NIHSS > 4的明确卒中患者中，TNK的DTN仍显著更短（25 vs. 30 min，p = 0.007）。72 h内早期神经结局两组相当，主要神经功能改善（≥ 4分NIHSS）分别占40%与38%（p = 0.59），早期神经功能恶化分别占7%与12%（p = 0.11）；住院期间及出院时NIHSS中位数无显著差异。EVT患者中，EVT前早期再通分别占TNK组6%、rt-PA组1%（p = 0.19），EVT后成功再灌注（mTICI 2b–3）率相似（93% vs. 91%；p = 0.68）。
安全性结局（总体）：任何ICH发生于TNK组8%、rt-PA组7%（未校正风险差1.1%，95% CI –3.2至5.4%）；多变量校正后组间无统计学显著差异（校正OR 1.30，95% CI 0.69–2.42；校正RD 1.75%，95% CI ?2.47至5.97%）。症状性ICH在各定义（SITS-MOST、ECASS-II、NINDS）下发生率均低且组间无显著差异；PH2型脑实质血肿及溶栓后血管性水肿罕见且频率相当。
亚组与倾向性评分分析：按治疗时间窗、OAC、LVO、卒中严重程度及年龄 > 80岁分层的亚组分析中，校正模型未显示组间任何ICH存在统计学显著差异；可估计时症状性ICH的估计值亦无统计学显著性，但小样本亚组精度有限。倾向性评分匹配及AIPTW加权分析结果保持一致。
倾向性评分匹配分析：匹配后TNK组与rt-PA组各255例，全部匹配协变量SMD < 0.1。匹配队列中TNK仍与更短的DTN（31 vs. 36 min；p = 0.005）、ITN（12 vs. 16 min；p = 0.020）及DTG（70 vs. 75 min；p = 0.031）相关，30 min内DTN达成率更高（49% vs. 40%；p = 0.032），其他工作流程参数无显著差异。出院时mRS中位数两组均为3（TNK组IQR 2–3；rt-PA组IQR 2–4）；优良结局（mRS 0–1）及良好功能结局（mRS 0–2）率，无论绝对值还是相对于病前功能状态，组间均无显著差异；院内死亡率、住院时长、出院去向及卒中模拟病比例相当。
四、讨论与结论
讨论部分指出，在这一真实世界连续IVT队列中，TNK的机构实施与更短的入院至溶栓给药及影像至给药时间相关，且无出血并发症风险增加的证据。尽管DTN绝对缩短幅度不大（31 vs. 35 min），但鉴于AIS神经元丧失的时间依赖性，即使治疗延误的轻微减少在群体层面亦具临床意义。重要的是，在明确的超说明书情境（超过4.5 h治疗及OAC下溶栓）中未观察到出血并发症增加，且在多变量校正、倾向性评分匹配及加权分析中结果一致，支持所观察安全性特征的稳健性。TNK更短的治疗启动时间支持并拓展了研究人员既往机构分析及其他真实世界队列的发现，即单次弹丸式给药有助于流程精简；本队列中DTI时间未变而ITN间隔显著缩短，提示DTN改善主要由药物配制简化及弹丸式给药驱动而非结构性流程改造，此物流优势可能不仅促进更早启动IVT，也有助于更高效地准备EVT，尤其可简化麻醉或插管患者的管理。与之一致，总体队列中DTG数值上更短，在4.5 h内治疗亚组及倾向性评分匹配队列中差异具统计学显著性。半年度分析显示转换后DTN表现持续稳定，无时间衰减证据，不支持短暂培训或实施效应作为主要解释，提示TNK已稳定整合入常规临床实践。研究进一步涉及常规实践中持续存在不确定性的临床情境：本队列31%的患者在超过4.5 h后接受IVT，构成与延长时间窗证据基础相关的大量真实世界人群；在此人群中TNK与rt-PA相比未伴随任何或症状性ICH发生率增加，影像筛选下超4.5 h的IVT获既往随机试验及个体患者数据荟萃分析支持并纳入2021年ESO指南；TRACE-III、TIMELESS及CHABLIS-T II等试验虽功能结局异质，但在高级影像引导筛选时未显示一致的出血风险增加，跨试验比较需谨慎。在符合预设实验室标准的OAC患者中，TNK未伴随任何或症状性ICH增加，与新兴登记数据一致；即使在延长时间窗合并抗凝的高风险组合中亦未观察到超额出血信号，但事件数有限；80岁以上患者中未检测到ICH增加，但应结合近期报告TNK在超高龄轻型卒中患者90天功能结局较差的资料谨慎解读。EVT前早期再通在TNK组数值上更常见但差异未达统计学显著性，在"母舰"直接入院模式下IVT至取栓间隔极短，限制了药物再通的机会。除工作流程效率与出血安全性外，次要临床结局显示早期主要神经改善、早期神经恶化及EVT后成功再灌注均无统计学显著差异，倾向性评分匹配后出院二分类功能结局及院内死亡率亦无显著差异，提示TNK实施未伴随早期神经或院内功能结局的明显劣势，其主要可测量优势在于工作流程效率而非临床恢复的优效性。局限性包括：前后对照设计无法进行因果推断且可能存在残余混杂或时代趋势；单中心设置限制外推性，尤其对低容量医院；亚组（尤其超4.5 h合并OAC者）事件数少；功能结局于出院时而非90天评估，出院mRS仅为早期功能状态指标，不能完全反映长期恢复，不宜与随机试验的90天结局直接比较。
结论（译文）：在高容量综合性卒中中心，机构层面转换为TNK与更短的治疗启动时间相关，且无院内出血风险增加的证据，包括在延长时间窗及经仔细筛选的抗凝患者中。在此实施背景下，TNK的主要可测量优势似乎在于运营效率而非可证实的临床优效性。
