《Frontiers in Neurology》：Prediction of emergence from the minimally conscious state at 6?months using acute-phase clinical and event-related potential indicators in patients with prolonged disorders of consciousness: a single-center retrospective cohort study
编辑推荐：
目的： 识别意识障碍（DoC）患者长期预后的急性期预测因子，并建立多模态预测模型。
方法： 这项回顾性研究纳入了2019年8月至2025年12月期间南华大学第二附属医院的227例长期意识障碍（pDoC）患者。主要终点为发病后6个月时脱离微意识状态（eMCS），
目的： 识别意识障碍（DoC）患者长期预后的急性期预测因子，并建立多模态预测模型。
方法： 这项回顾性研究纳入了2019年8月至2025年12月期间南华大学第二附属医院的227例长期意识障碍（pDoC）患者。主要终点为发病后6个月时脱离微意识状态（eMCS），定义为修订版昏迷恢复量表（CRS-R）上的功能性交流或功能性使用物品，该量表在发病后1、3和6个月时进行评估。研究人员收集了急性期（发病后≤28天）的临床、影像学和神经电生理数据。单变量分析中显著的变量进入多变量逻辑回归；通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准度和临床效用比较临床模型、电生理模型和联合模型，最终模型以列线图形式呈现。
结果： 单变量筛选确定了年龄、急性期FOUR评分、MMN和P300波幅、脑疝、病因、脑积水和st-SCS手术（均p < 0.05）；在多变量分析中，年龄、病因、FOUR评分和Fz P300波幅保持独立显著性。临床模型（AUC = 0.745，95% CI 0.681–0.809）和多模态模型（AUC = 0.772，95% CI 0.711–0.832）的区分度可接受，但两者差异不显著（ΔAUC = 0.027，DeLong检验p = 0.115）；经bootstrap校正后多模态模型AUC为0.735，校准度良好（Hosmer-Lemeshow p = 0.634）。相对于临床模型，加入ERP指标显著改善了重分类（连续NRI = 0.317，95% CI 0.062–0.572，p = 0.015；IDI = 0.039，0.014–0.065，p = 0.003）。TBI与非TBI患者之间的模型性能无显著差异（ΔAUC = 0.061，p = 0.346），但这些比较的统计效能不足。
结论： 急性期FOUR评分、年龄、病因和Fz P300波幅与长期意识障碍患者6个月时脱离微意识状态独立相关。一个包含九项指标的多模态模型显示出可接受且经内部验证的区分度（AUC = 0.772；bootstrap校正后0.735），并相对于仅含临床变量的模型适度改善了重分类（连续NRI = 0.317；IDI = 0.039）。在临床使用前需要外部验证。
论文解读
一、研究背景与目的
严重脑损伤（包括创伤性脑损伤、脑血管意外和缺氧缺血性脑病等）常导致意识障碍（DoC）。当该状态持续超过28天时，即称为长期意识障碍（pDoC），涵盖植物状态（VS）和微意识状态（MCS）。在中国，每年估计新增7万至10万例pDoC患者，给家庭和社会带来巨大的情感和经济负担。早期预测DoC患者能否恢复意识，可指导临床医生做出更合理的治疗决策，帮助家属及时做出医疗选择，并促进医疗资源的公平分配。
目前，DoC患者的预后评估高度依赖临床医生的观察和个人经验，这种方法本质上具有主观性，易受混杂因素影响。学术界已在多个模态（包括临床特征、神经电生理、神经影像及生理或生化标志物）中积极探索早期预测模型。然而，单一模态的预测指标各有技术局限性，导致准确性、敏感性和特异性欠佳。因此，整合多种技术以提高DoC患者的预后预测准确性十分必要。本研究旨在利用pDoC患者急性期（发病后第一个月内）的临床特征、影像学发现和神经电生理指标，通过单因素和多因素回归分析识别良好预后的独立预测因子，比较单一模态与多模态方法的预测性能，并开发预测6个月时脱离微意识状态（eMCS）的模型。
二、主要技术方法
研究人员在南华大学第二附属医院神经外科开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2019年8月至2025年12月期间的227例pDoC患者。所有患者均在急性期（发病后≤28天）接受了床旁事件相关电位（ERP）检查，使用WJ-1A型医用事件相关电位系统（广州润杰医疗器械有限公司），采用经典听觉oddball范式记录失匹配负波（MMN）和P300成分，并测量Fz和Cz通道的潜伏期与波幅。意识水平使用中文版修订版昏迷恢复量表（CRS-R）在发病后1、3和6个月时评估，6岁及以下儿童使用儿科版昏迷恢复量表（CRS-P）。研究人员还收集了人口学特征、临床特征（病因、脑疝、颅骨缺损、脑积水、st-SCS手术、入院FOUR评分）、神经影像（Rotterdam CT评分）等急性期数据。统计分析使用R软件（版本4.4.2），通过单因素和多因素逻辑回归、受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准度分析、决策曲线分析、重分类分析以及bootstrap内部验证等方法建立和评估预测模型。
三、研究结果
1. 基线特征
对两组预后患者（6个月时达到eMCS vs. 未达到eMCS）的基线特征比较显示，年龄、FOUR评分、Fz_MMN_A、Cz_MMN_A、Fz_P300_A、脑疝、病因、脑积水和st-SCS手术存在显著差异（均p < 0.05）。而Fz_MMN_L、Cz_MMN_L、Fz_P300_L、Cz_P300_L、Cz_P300_A、颅骨缺损、性别和Rotterdam CT评分无显著差异。在227例分析患者中，6个月时118例（52.0%）达到eMCS，109例（48.0%）未达到。
2. 单因素和多因素逻辑回归
单因素逻辑回归（以6个月时eMCS为因变量）确定了以下显著预测因子：年龄、FOUR评分、Fz_MMN_A、Cz_MMN_A、Fz_P300_A、脑疝、病因、脑积水和st-SCS手术（均p < 0.05）。在包含全部九个候选预测因子的多变量二元逻辑回归中，年龄（p = 0.007）、FOUR评分（p < 0.001）、Fz_P300_A（p = 0.012）和病因（p = 0.016）与结局独立相关，而脑疝、脑积水、st-SCS手术、Fz_MMN_A和Cz_MMN_A则不具独立显著性。交互作用分析显示Fz_MMN_A与FOUR评分及年龄之间无显著交互作用，表明Fz_MMN_A的预后效应在不同意识严重程度和年龄组中保持一致。
3. 预测模型构建与评估
研究人员构建了三个预测模型：临床模型（包含年龄、病因、FOUR评分、脑疝、脑积水和st-SCS手术六项变量，AUC = 0.745，95% CI 0.681–0.809）、电生理模型（包含Fz_MMN_A、Cz_MMN_A和Fz_P300_A三项ERP波幅指标，AUC = 0.654，95% CI 0.583–0.726）和多模态模型（包含全部九项变量，AUC = 0.772，95% CI 0.711–0.832）。多模态模型性能最佳，其AUC略高于临床模型（ΔAUC = 0.027），但差异未达统计学显著（DeLong检验p = 0.115）；多模态与电生理模型之间的差异较大且显著（DeLong检验p = 0.001）。
4. 内部验证与校准
经bootstrap校正（1000次重采样）后，多模态模型AUC为0.735，临床模型为0.720，电生理模型为0.638。重复10折交叉验证给出相似值（分别为0.730、0.711和0.621）。校准度良好：所有模型的Hosmer-Lemeshow检验均不显著（多模态χ2 = 6.12，df = 8，p = 0.634），多模态模型Brier评分为0.194，bootstrap校正的校准斜率为0.80，提示预测概率存在轻微过拟合。多模态模型的校准曲线在大部分风险谱上与理想45度线接近。
5. 临床效用与重分类
决策曲线分析显示，在约5%至50%的阈值概率范围内，多模态模型的净获益高于两种参考策略（全部治疗和均不治疗）及临床模型。以临床模型为参照，加入电生理指标后，连续净重分类改善（NRI）为0.317（p = 0.015），综合判别改善（IDI）为0.039（p = 0.003），表明多模态模型显著改善了风险分层。改善主要由未达到eMCS患者的向下重分类驱动（非事件组分0.266）。分类NRI（风险分层为< 0.2、0.2–0.5和> 0.5）较小且不显著（0.056，p = 0.325）。
6. 敏感性分析与亚组分析
所有预设敏感性分析中多模态模型结果稳定。调整损伤与ERP记录间隔后AUC为0.771；限制ERP在发病28天内记录时AUC为0.775；按时间分层分析显示ERP在发病2–14天记录时AUC为0.892，15–31天记录时为0.750。排除18岁以下患者（AUC = 0.762）、排除6个月前死亡患者（AUC = 0.787）、排除7天前ERP记录（AUC = 0.767）以及完整病例分析（AUC = 0.771）均与主分析结果相似。排除1个月时已达eMCS的28例患者后，AUC为0.722。替代结局定义（GOS ≥ 3：AUC = 0.765；CRS-R总分 ≥ 20：AUC = 0.760）给出相似区分度。亚组分析中，TBI患者（n = 122，79事件；AUC = 0.794）与非创伤性损伤患者（n = 105，39事件；AUC = 0.733）的模型性能无显著差异（p = 0.346），但该比较统计效能不足。
7. 6个月意识结局与功能状态
6个月时两组CRS-R总分差异显著（未达eMCS组中位数8 [IQR 4–12] vs. 达eMCS组中位数23 [IQR 22–23]；p < 0.001）。eMCS定义基于功能性交流或功能性物品使用而非总分阈值，118例达eMCS患者中有37例（31.4%）总分低于23。功能状态不如意识状态乐观：118例达eMCS患者中，6个月时GOS为3者57例（48.3%）、4者19例（16.1%）、5者40例（33.9%），2例（1.7%）GOS为1或2。109例未达eMCS患者中，GOS为1者45例（41.3%）、2者55例（50.5%）、3者9例（8.3%）。总计46例（20.3%）患者6个月时GOS为1（死亡）。意识恢复并不等同于功能独立。
四、讨论与结论
讨论总结： 本研究是首批利用急性期指标（年龄、病因、FOUR评分和急性期ERP指标）构建多模态预测模型来预测pDoC患者6个月时eMCS的研究之一。多模态模型（AUC = 0.772）优于单一临床模型和电生理模型，经内部验证后区分度仍可接受。重分类分析表明加入ERP指标（尤其是Fz P300波幅）可适度改善风险分层，主要由未达eMCS患者的向下重分类驱动。Fz_P300_A在多变量分析中保持独立显著性，而MMN波幅未保留独立性，提示急性期P300可能比MMN承载更大的预后权重。研究人员选择FOUR评分而非GCS，因其不受气管插管影响。亚组分析未显示TBI与非TBI患者间模型性能存在显著差异，但统计效能有限。st-SCS在单因素分析中显著但多因素分析中不显著，可能反映选择偏倚而非治疗效果。Rotterdam CT评分未显示显著预后关联，可能因其原始设计针对TBI患者。研究还强调意识恢复与功能恢复是不同结局，模型预测的是意识恢复而非功能独立。
研究结论： 急性期FOUR评分、年龄、病因和Fz P300波幅与长期意识障碍患者6个月时脱离微意识状态独立相关。一个包含九项指标的多模态模型显示出可接受且经内部验证的区分度（AUC = 0.772；bootstrap校正后0.735），并相对于仅含临床变量的模型适度改善了重分类（连续NRI = 0.317；IDI = 0.039）。该模型支持结构化、重复的多学科预后咨询和积极护理规划，但不应作为撤除或限制治疗决策的依据。在临床使用前需要外部验证。
