《Frontiers in Immunology》：High efficacy and tolerability of daratumumab-based regimens in first-line treatment of patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis: a real-world evidence analysis
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背景：达雷妥尤单抗（daratumumab）是首个靶向簇分化抗原38（CD38）的单克隆抗体，在未经治疗和经治的免疫球蛋白轻链型（AL）淀粉样变性病例中均显示出高缓解率。
患者与方法：研究人员开展了一项单中心、回顾性真实世界病例系列研究，评估达雷妥尤单抗作为一
背景：达雷妥尤单抗（daratumumab）是首个靶向簇分化抗原38（CD38）的单克隆抗体，在未经治疗和经治的免疫球蛋白轻链型（AL）淀粉样变性病例中均显示出高缓解率。
患者与方法：研究人员开展了一项单中心、回顾性真实世界病例系列研究，评估达雷妥尤单抗作为一线治疗选择的疗效与安全性。达雷妥尤单抗分别与硼替佐米和地塞米松联用（D-Vd方案）、与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联用（D-VCd方案），或与小剂量地塞米松联用（Dd方案）。
结果：共纳入44例符合条件的患者，其中14例为Mayo IIIb期。在6个月里程碑节点（N=36），21例（59%）患者达到至少完全缓解（CR），10例（28%）达到非常好的部分缓解（VGPR），5例（14%）达到部分缓解（PR）。心脏缓解率在3个月时为50%，6个月时为69%，12个月时为84%。肾脏缓解率在6个月时达到40%。重要的是，IIIb期与非IIIb期患者的血液学、心脏和肾脏缓解率总体相当。中位随访13个月（范围2-45个月）后，6例（14%）患者死亡，均为IIIb期疾病。中位总生存期（OS）未达到，6个月生存率为93%，1年生存率为84%。单变量分析显示，Mayo IIIb期、受累与未受累游离轻链差值（dFLC）≥300 mg/L以及至治疗时间超过12个月与较差的总生存期相关。淋巴细胞减少是最常见的血液学不良事件，3-4级淋巴细胞减少见于32%的患者。在非血液学不良反应中，感染见于39%的患者。
结论：达雷妥尤单抗在治疗初诊AL淀粉样变性方面展现出显著疗效，具有优异的血液学和器官缓解率、良好的安全性和可耐受性。然而，在缓解显现之前即发生的早期心脏死亡表明，晚期心脏分期仍是OS的不良预后因素。
研究背景
免疫球蛋白轻链型（AL）淀粉样变性是一种致死性疾病，其特征是淀粉样蛋白沉积于重要器官特别是心脏和肾脏，导致终末器官功能障碍和死亡。患者的预后与器官受累程度尤其是心脏受累密切相关。既往环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（VCd）方案是2020年前的标准治疗方案，其他替代方案包括美法仑联合地塞米松、免疫调节药物或苯达莫司汀等。然而，Mayo IIIb期患者预后极差，中位总生存期仅为4-6个月，凸显了对更有效治疗策略的需求。靶向抗克隆疗法如达雷妥尤单抗（daratumumab）的出现改变了治疗格局，美国食品药品监督管理局基于ANDROMEDA研究于2021年1月加速批准了达雷妥尤单抗为基础的方案用于该罕见病。该研究显示达雷妥尤单抗联合VCd（D-VCd）组的血液学完全缓解（CR）率为53.3%，而VCd组仅为18.1%，主要器官缓解和无进展生存期同样有利于达雷妥尤单抗组。在亚洲人群中，D-VCd组总体血液学CR率为58.6%，VCd组仅为9.7%，6个月心脏缓解率分别为46.7%和4.8%。然而，并非所有真实世界的患者都能耐受这些强化四药方案的毒性增加，尤其对于被认为过于虚弱不适合临床试验的患者，其管理仍存在未满足的临床需求。因此，研究人员开展此项回顾性单中心研究，旨在评估接受达雷妥尤单抗为基础当代方案治疗的AL淀粉样变性患者的临床特征、治疗效果和结局。
研究方法
这是一项来自中南大学湘雅二医院血液科的单中心回顾性病例系列研究，连续纳入2021年1月至2024年12月期间44例初诊AL淀粉样变性患者。排除符合多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）或POEMS综合征诊断标准的患者。所有患者均经组织病理学确诊AL淀粉样变性，活检部位根据临床表现和疑似器官受累选择，优先选择受累器官活检，若不可行则进行皮肤活检，若皮肤活检阴性则对骨髓标本行刚果红染色。器官受累定义依据2005年国际淀粉样变性学会（ISA）共识标准，采用Mayo 2004标准进行分期。临床数据前瞻性登记入数据库，所有患者均接受静脉注射达雷妥尤单抗治疗，联合治疗方案的选择基于肾功能、心功能、合并症和体能状态。
研究结果
基线特征
共纳入44例患者，中位年龄59岁（范围35-77岁），男女比1.3:1。40例（91%）有心脏受累，30例（68%）有肾脏受累，3例（7%）有肝脏受累。中位NT-proBNP水平为3276.0 ng/L，中位24小时尿白蛋白为2.155 g，中位碱性磷酸酶（ALP）为79 U/L，中位受累与未受累游离轻链差值（dFLC）为300.0 mg/L。17例（39%）患者估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min。Mayo 2004分期：I期4例（9%），II期13例（30%），IIIa期13例（30%），IIIb期14例（32%）。一线治疗方案：21例（48%）接受D-Vd方案，17例（39%）接受D-VCd方案，6例（14%）接受Dd方案。IIIb期患者中，8例（57%）接受D-Vd，3例（21%）接受D-VCd，3例（21%）接受Dd。
血液学与器官缓解
中位初始达雷妥尤单抗治疗周期数为5个（范围1-13个）。在1个月节点（N=44），11例（25%）达到≥CR，16例（36%）达到VGPR，13例（30%）达到PR，4例（9%）未达血液学缓解（SD）。3个月节点（N=42），21例（50%）达到≥CR，12例（29%）达到VGPR，7例（17%）达到PR，2例（5%）为SD。6个月节点（N=36），21例（59%）达到≥CR，10例（28%）达到VGPR，5例（14%）达到PR。12个月节点（N=22），14例（64%）达到≥CR，8例（36%）达到VGPR。91%的患者在1个月内实现血液学缓解（PR或更好），95%在3个月内，100%在6个月内。61%的患者在1个月内达到≥VGPR，78%在3个月内，86%在6个月内，100%在12个月内。3个月心脏缓解率为50%，6个月为69%，12个月为84%。6个月和12个月的肾脏缓解率分别为36%和50%。无肝脏缓解。
对于14例IIIb期患者，1个月节点（N=14），3例（21%）达到≥CR，3例（21%）达到VGPR，5例（36%）达到PR，3例（21%）为SD。3个月节点（N=12），6例（50%）达到≥CR，3例（25%）达到VGPR，2例（17%）达到PR，1例（8%）无缓解。6个月节点（N=9），5例（55%）达到≥CR，2例（22%）达到VGPR，2例（22%）达到PR。12个月节点（N=6），4例（67%）达到≥CR，2例（33%）达到VGPR。IIIb期患者3个月、6个月和12个月的心脏缓解率分别为50%、89%和100%，肾脏缓解率在6个月和12个月分别为44%和50%。
安全性
3-4级血液学不良反应包括中性粒细胞减少7例（16%）、淋巴细胞减少14例（32%）和贫血4例（9%）。非血液学不良反应包括6例（14%）输注相关反应，均为1-2级。共发生26例（59%）感染，其中1-2级9例，3级16例，5级1例，包括22例呼吸道感染和4例胃肠道感染。
生存分析
全队列中位随访12个月（范围2-45个月）。6例（14%）患者死亡，均为IIIb期疾病。中位总生存期（OS）未达到，6个月生存率为90%，1年生存率为84%，2年生存率为84%。单变量分析显示，Mayo I、II、IIIa期相比IIIb期具有更好的中位OS，基线dFLC<300 mg/L相比dFLC≥300 mg/L与更优OS相关，至治疗时间<12个月相比>12个月与更优OS相关，1个月时达到至少VGPR相比未达到此基准与更优OS相关。
讨论与结论
达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的单克隆抗体，具有直接的抗肿瘤作用和免疫调节机制，能在初诊和经治的心脏AL淀粉样变性患者中诱导深度且快速的血液学缓解。本研究中，6个月时的完全血液学缓解率和心脏缓解率分别为59%和69%，与ANDROMEDA研究的D-VCd组及其他真实世界研究结果一致。D-VCd相比VCd具有更高的血液学CR率和更深更快的血液学及器官缓解。由于达雷妥尤单抗和硼替佐米对AL淀粉样变性均显示出强效活性，烷化剂在该组合中的获益和毒性仍需进一步评估。本研究仅有17/44例患者接受了环磷酰胺，D-VCd人群的缓解率与总队列一致，提示在达雷妥尤单抗和硼替佐米时代，环磷酰胺的必要性存疑。
达雷妥尤单抗带来的快速深度血液学缓解支持其作为AL淀粉样变性患者初始治疗的新型标准方案。本研究中患者首次血液学缓解的中位时间约为1.3个月，与既往报道一致。IIIb期与非IIIb期患者在相应时间点的血液学、心脏和肾脏缓解率总体相当，提示疾病分期可能对本队列的治疗应答影响有限。值得注意的是，达雷妥尤单抗治疗周期数与器官缓解率似乎相关，提示在包括IIIb期在内的淀粉样变性患者中使用达雷妥尤单抗可快速实现血液学和心脏缓解。
肾脏缓解通常晚于血液学和心脏缓解，本研究中6个月和12个月肾脏缓解率分别为36%和50%，与ANDROMEDA分析结果一致。总体而言，肾脏缓解中达到至少VGPR的比例低于心脏缓解，其潜在机制有待进一步研究。
本研究中，30例非IIIb期患者在随访期间无死亡发生，而IIIb期组在获得充分缓解前观察到6例死亡，1例死于严重感染，5例死于心脏事件。早期使用达雷妥尤单抗可降低dFLC并改善心脏缓解，但早期死亡仍然发生。即使在达雷妥尤单抗时代，IIIb期患者因不同队列中均呈现的较差预后，应受到更多关注。
研究结论翻译：在此，研究人员报告了一项包含44例患者的真实环境回顾性病例系列研究，证实达雷妥尤单抗是AL淀粉样变性有效的初始治疗策略。所有患者均快速实现了随时间加深的血液学缓解，相当比例的患者还显示出心脏和肾脏缓解。治疗总体耐受性良好，未见达雷妥尤单抗本身或其任何联合药物的严重副作用。聚焦高危IIIb期亚组，研究人员观察到其血液学和器官缓解率与非IIIb期患者相当。然而，IIIb期患者的死亡率集中在治疗早期，主要发生在缓解能够实现之前的心脏事件，这强调了尽管采用了有效的抗克隆治疗，晚期心脏分期仍然是总生存期的不良预后因素。鉴于回顾性设计和小样本IIIb期样本量，这些发现应被视为产生假说，需要在更大规模、理想的前瞻性研究中验证。基于达雷妥尤单抗的治疗是AL淀粉样变性包括IIIb期疾病的一种有前景的初始治疗策略，但早期心脏死亡仍是该亚组的关键未满足需求。
