《Frontiers in Endocrinology》：Incident transient ischemic attack and subsequent cardiovascular events and mortality in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a population-based cohort study
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背景：短暂性脑缺血发作（TIA）是公认的卒中预警信号，但其在新诊断2型糖尿病（T2DM）病程中与更广泛心血管结局的关联尚不明确。方法：本项基于人群的队列研究纳入厦门区域健康医疗数据库中2010–2025年新诊断T2DM的232,688例成人。随访自T2DM诊断
背景：短暂性脑缺血发作（TIA）是公认的卒中预警信号，但其在新诊断2型糖尿病（T2DM）病程中与更广泛心血管结局的关联尚不明确。方法：本项基于人群的队列研究纳入厦门区域健康医疗数据库中2010–2025年新诊断T2DM的232,688例成人。随访自T2DM诊断开始，将住院TIA建模为时间依存暴露。主要结局为心肌梗死（MI）、卒中、心力衰竭（HF）或心血管死亡的复合心血管结局。采用校正Cox模型估计风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。分析内容包括探索性亚组交互作用、年龄别绝对率、暴露延迟、吸烟完整病例分析，以及剔除缺失比例较高协变量的模型。同时评估了主要出院诊断与重复TIA定义及缺血性卒中。结果：随访期间，11,153例参与者发生住院TIA。校正后风险比（95%置信区间）为：心血管复合结局2.07（1.96–2.20）、全因死亡1.98（1.87–2.10）、心血管死亡2.31（2.09–2.55）、HF 1.55（1.48–1.63）、卒中2.46（2.32–2.61）。MI与TIA无显著关联（1.10；0.99–1.22）。探索性交互作用涉及复合结局的年龄和糖化血红蛋白（HbA1c），以及卒中的性别、年龄和HbA1c。较年轻参与者的复合结局和卒中相对关联较大，而较年长参与者的未校正绝对事件率较高。复合结局和卒中关联在7–180天暴露延迟中持续升高；在180天时，HRs分别为1.69（1.58–1.80）和1.92（1.79–2.06）。复合结局、死亡、卒中和HF的关联在缺失数据分析及替代TIA定义中均持续存在。缺血性卒中HR为2.45（2.31–2.60）。结论：在T2DM患者中，时间依存分析显示住院TIA与后续四组分心血管复合结局、死亡、卒中和心力衰竭的较高风险相关。上述发现支持将住院TIA作为该人群更广泛心血管风险的预后标志物。
**研究背景**
2型糖尿病（T2DM）与动脉粥样硬化性心血管疾病及心力衰竭（HF）的沉重负担相关，并导致过早死亡。尽管血糖管理和心血管预防已取得进展，但该人群的心血管疾病负担仍是重大挑战。因此，明确糖尿病诊断后出现的血管事件的预后特征，对于理解T2DM整个病程中的心血管负担具有重要意义。短暂性脑缺血发作（TIA）是由局灶性脑、脊髓或视网膜缺血引起的短暂神经功能障碍，无急性梗死。尽管症状可缓解，TIA仍是公认的卒中预警信号，其风险在最初数日至数周内尤其高，并在较长随访中持续存在。TIA的预后意义还涉及心肌梗死（MI）、其他血管事件和血管性死亡。糖尿病被纳入TIA后早期卒中风险评估，并与TIA或卒中后更差的结局相关。T2DM相关的动脉粥样硬化、内皮功能障碍和促血栓形成异常影响多个血管床，这为在该人群中考察卒中以外的心血管结局提供了依据。然而，关于TIA预后的大部分证据来自以TIA或轻型卒中为索引事件入组的队列。其他研究则将糖尿病作为脑缺血就诊患者的预后因素加以考察。这些研究对T2DM诊断后随访期间发生的TIA的预后关联认识有限。特别是，新诊断T2DM患者中，新发住院TIA与脑血管和非脑血管结局（尤其是HF）的关联仍未完全阐明。为填补这一空白，随访应从T2DM诊断开始，并考虑新发TIA的发生时序。
**研究方法与技术路线**
研究人员利用厦门区域健康医疗数据库开展回顾性、基于人群的队列研究（该数据库整合居民人口学、门急诊就诊、实验室检查、处方及死亡记录，诊断采用ICD-10编码，药物采用ATC分类）。研究纳入2010年1月1日至2025年9月1日新诊断T2DM患者257,204例，以数据库中首次记录的T2DM诊断日期为索引日期和队列入组日期；排除严重肾脏疾病或估算肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m2、既往记录MI、卒中、HF或TIA以及年龄<18岁者，最终纳入232,688例，其中随访期间11,153例发生住院TIA。暴露为首个记录的住院TIA（ICD-10 G45），以时间依存暴露建模。主要结局为MI（I21）、卒中（I60–I64）、HF（I50）或心血管死亡组成的四组分复合结局。基线协变量在诊断前一年评估，采用链式方程多重插补处理缺失的BMI和实验室值。主要分析采用多变量Cox比例风险模型，对竞争死亡采用病因特异性Cox模型；并进行亚组交互分析、7/30/90/180天暴露延迟、吸烟完整病例、剔除高缺失协变量、替代TIA定义（仅主要出院诊断、≥2次住院TIA诊断）及年龄别发病率等敏感性分析。分析使用R 4.4.1完成。
**研究结果**
*研究人群基线特征*
232,688例新诊断T2DM患者中，11,153例随访期间发生住院TIA，221,535例未发生。发生TIA者较未发生者年龄更大（中位年龄61 vs 55岁），女性比例更高（55.73% vs 46.90%），高血压患病率更高（56.61% vs 43.03%），城镇职工基本医疗保险覆盖比例更高（53.48% vs 35.94%）。基线用药方面，磺脲类、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、ARBs和他汀在 later发生TIA者中更常用，而二甲双胍、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂较少使用。TIA组中位BMI和HbA
1c略低（23.66 vs 24.03 kg/m2；7.30% vs 7.50%）。
*时间依存TIA与临床结局的关联*
时间依存Cox分析显示，住院TIA与心血管复合结局、全因死亡、心血管死亡、卒中和HF的较高风险相关。校正HR分别为：心血管复合结局2.07（95% CI，1.96–2.20）、全因死亡1.98（1.87–2.10）、心血管死亡2.31（2.09–2.55）、卒中2.46（2.32–2.61）、HF 1.55（1.48–1.63）（均P<0.001）。相反，与MI的关联无统计学意义（HR，1.10；95% CI，0.99–1.22；P=0.071）。
*探索性亚组分析*
探索性亚组分析显示，住院TIA与心血管复合结局的关联在预设亚组中一致存在。该关联在<60岁者中强于≥60岁者（HR，2.51 vs 1.83；交互P<0.001），在基线HbA
1c≥7%者中强于<7%者（HR，2.27 vs 1.86；交互P<0.001）。性别、BMI或基线胰岛素使用未见显著交互。对于卒中，关联在男性中强于女性（HR，2.79 vs 2.22；交互P<0.001），在<60岁者中强于≥60岁者（HR，2.96 vs 2.13；交互P<0.001），在HbA
1c≥7%者中强于<7%者（HR，2.67 vs 2.21；交互P<0.001）；BMI或基线胰岛素使用无显著交互。全因死亡、心血管死亡、MI和HF等其他结局亦观察到显著交互。
*敏感性与补充分析*
各敏感性分析中关联总体稳健。在滞后分析中，住院TIA与心血管复合结局的关联随滞后时间延长而减弱，7、30、90、180天滞后的HR分别为1.97（95% CI，1.86–2.09）、1.85（1.74–1.96）、1.76（1.66–1.88）和1.69（1.58–1.80）；卒中呈相似模式，相应HR分别为2.32（2.18–2.46）、2.15（2.02–2.29）、2.04（1.91–2.17）和1.92（1.79–2.06）。全因死亡估计在各滞后期间接近2.0（HRs，1.98–1.99），心血管死亡亦然（HRs，2.31–2.32），HF关联相对稳定（HRs，1.52–1.55）。任何滞后分析中均未观察到与MI的显著关联（HRs，1.07–1.10）。时序资料显示，全部TIA后心血管复合事件中分别有5.5%、12.6%、20.2%和28.5%发生于7、30、90和180天内，卒中相应比例为6.0%、13.9%、21.8%和30.5%。缺失数据分析结果相似：吸烟完整病例分析中心血管复合结局HR为1.86（1.74–1.99），剔除民族、婚姻和保险类型后为2.00（1.89–2.12），卒中相应HR为2.25（2.09–2.41）和2.41（2.27–2.56）。替代TIA定义下关联亦存在：仅主要出院诊断时，心血管复合结局HR为2.39（2.08–2.74）、卒中为3.43（2.99–3.94）；要求≥2次住院TIA诊断时相应HR为3.14（2.91–3.39）和3.86（3.58–4.17）。年龄分层分析显示，两个年龄组中TIA暴露期的心血管复合结局和卒中未校正发病率均高于非暴露期；心血管复合结局的绝对率差在<60岁者为46.73/1000人年（95% CI，40.44–53.03），≥60岁者为51.94/1000人年（41.83–62.05）；卒中相应率差为46.83（41.20–52.46）和52.16（44.19–60.13）/1000人年。
**讨论与结论**
讨论部分指出，在本基于人群的队列中，住院TIA与T2DM诊断后心血管复合结局、卒中、HF和死亡的较高后续风险相关，而总体MI关联未达统计学意义。通过将TIA建模为时间依存暴露，分析在统一随访框架内区分了TIA前后人时。本研究的贡献在于其糖尿病特异性场景和广泛结局评估（含HF和死亡），但并不能确立TIA导致后续心血管风险升高。与卒中的关联与TIA后脑血管预后既有证据一致；早期TIA后卒中需特别关注诊断演变或再分类，延迟暴露转换使卒中关联逐渐减弱（HR由2.46降至180天时1.92），心血管复合结局呈相似模式，提示关联部分取决于暴露分类时序，但较长延迟后仍升高。与心血管复合结局和死亡的关联与TIA后已记录的整体血管负担一致。MI与其他结局不同：本研究的比较为T2DM队列内人时，其潜在冠脉风险已较高，校正MI HR为1.10且CI跨越1，未确立显著总体MI关联，但也不能确立暴露状态间的等效性，亦不支持将TIA解读为对MI具有保护作用。死亡关联强化了考虑卒中以外结局的重要性。HF是评估糖尿病患者TIA后心血管预后的相关补充，观察到的HF关联可能反映共同的心脏代谢疾病（高血压、动脉粥样硬化、心房颤动、糖尿病心肌功能障碍），但分析并未证明TIA至HF的直接通路。共同血管病理为这些关联提供了合理解释背景，糖尿病与内皮功能障碍、炎症、氧化应激及凝血纤溶异常相关，TIA可能标志住院前已存在的累积血管病变。年龄分层结果说明相对与绝对关联的区别：年轻参与者复合结局和卒中HR数值更大，但年长参与者暴露期事件率和绝对率差更高，相对HR更大并不意味着绝对事件负担更大；交互P值检验的是连续年龄而非二分类年龄组，未校正年龄别率补充校正HR但不提供校正因果风险差。探索性亚组分析提示卒中关联在性别、年龄和HbA
1c方面可能存在差异，但属假设生成性结果，需独立验证，不能确立性别特异性因果效应或据此制定差异化管理。临床意义在于住院TIA可识别出需要评估脑血管及更广泛心血管风险的T2DM患者，但研究既未确立特定TIA后干预的获益，也未量化将TIA加入风险评分的增量预测价值。研究优势包括基于人群的设计、大样本、诊断/处方/实验室/死亡信息联动，排除既往记录TIA强化了新发住院TIA定义，时间依存主分析避免将TIA前人时归为暴露，并辅以多项敏感性分析及年龄别绝对率。局限性包括：观察性研究估计的是预后关联而非因果效应，协变量为索引前一年测量且未更新至TIA前即刻状态，存在残余混杂（血压、血糖、肾功能、心房颤动、衰弱、用药等变化及TIA后治疗改变与监测加强），故仅描述预后关联；T2DM入组基于首次记录诊断，缺乏统一观察窗，既往糖尿病可能未被识别，排除记录TIA亦不能确立终生无TIA；基于编码的判定可能错误分类TIA和临床结局，住院TIA仅为全部TIA的选择性亚群，早期卒中可能代表同一临床表现的诊断演变；排除晚期肾病及单一中国城市背景限制外推性。
结论译文：在新诊断T2DM成人中，新发住院TIA与心血管复合结局、全因死亡、心血管死亡、HF和卒中的较高后续风险相关；总体MI关联未达统计学意义。上述发现描述了住院TIA后更广泛的不良预后，支持在复合结局之外评估个体心血管结局。该关联不能确立因果关系，探索性亚组模式需进一步验证。未来前瞻性研究应阐明疾病负担演变和TIA后诊疗对这些结局的贡献。
