《Translational Oncology》：FOLFIRINOX vs. gemcitabine/nab-paclitaxel for metastatic pancreatic cancer: A real-world study
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FOLFIRINOX对比吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性胰腺癌：一项真实世界研究
- 匹配后，两种方案之间未观察到总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）的显著差异。
- 匹配前的生存差异可能部分反映患者选择偏倚。
- ARID1A和RNF43突变与使
FOLFIRINOX对比吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性胰腺癌：一项真实世界研究
- 匹配后，两种方案之间未观察到总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）的显著差异。
- 匹配前的生存差异可能部分反映患者选择偏倚。
- ARID1A和RNF43突变与使用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（Gem/Nab-P）治疗的患者较短的PFS相关。
- 探索性基因组关联需要在更大的前瞻性队列中验证。
研究背景
本研究之前的证据
既往临床试验和观察性研究已确立FOLFIRINOX和吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇作为转移性胰腺癌的标准一线治疗。然而，FOLFIRINOX与吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇在转移性胰腺癌的生存结局上是否存在差异，以及基因组改变能否预测治疗反应，仍不清楚。
本研究的增值价值
在这项纳入552例患者的多中心回顾性队列研究中，经倾向评分匹配后，两种方案的生存差异不再显著。在接受NGS检测的亚组中，ARID1A和RNF43突变与吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇治疗显著较差的结果相关。
现有全部证据的意义
本研究发现，经倾向评分匹配后，两种方案间的OS或PFS无统计学显著差异。探索性基因组分析发现了潜在的预后生物标志物，值得在更大的前瞻性队列中进一步研究和验证。
转移性胰腺癌一线化疗方案真实世界比较及基因组关联探索——论文解读
胰腺癌预后极差，5年生存率不超过15%，全球发病率居第12位、死亡率居第6位。手术是唯一根治手段，但仅15%–20%的患者初诊时可切除，约50%初诊即已转移。尽管FOLFIRINOX（FFX）与吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（Gem/Nab-P）等联合化疗方案改善了部分患者预后，转移性胰腺癌（mPC）的5年生存率仍仅约3%。目前直接比较这两种一线方案疗效的随机对照试验有限，FFX虽预期疗效更优，但毒性较大（尤其骨髓抑制），通常仅用于体力状态较好的患者。既往回顾性研究结论不一致，部分显示FFX优于Gem/Nab-P，部分未发现显著差异。因此，需要积累更多真实世界证据，以指导一线方案选择；同时，通过二代测序（NGS）探索可预测治疗反应的基因组标志物也具有重要临床价值。本研究旨在利用韩国两家三级中心超过12年的真实世界数据，比较FFX与Gem/Nab-P一线治疗mPC的生存结局，并基于NGS panel数据分析基因组改变与生存的关联。
研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，数据来源于Severance医院及Gangnam Severance医院的胰腺癌队列注册库，纳入2010年1月至2022年12月期间组织学确诊为mPC并接受FFX或Gem/Nab-P一线治疗的552例患者。采用倾向评分匹配（PSM）对年龄、性别、ECOG体力状态、糖尿病、高血压和基线CA19-9进行1:1匹配。NGS检测采用TruSight Oncology 500和TruSight Tumor 170 panel对86例患者肿瘤组织进行测序，并使用Cox比例风险模型分析基因突变与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的关联；同时通过g:Profiler工具进行信号通路富集分析。
患者特征：研究共纳入552例患者，其中FFX组272例、Gem/Nab-P组280例。FFX组患者平均年龄更年轻（61.99岁 vs 65.97岁，P<0.001），高血压比例更低（P=0.031），其余基线特征（性别、ECOG、糖尿病、CA19-9）无显著差异。PSM后每组各191例，所有协变量的标准化均值差（SMD）均<10%，提示匹配后组间均衡性良好。
生存结局：匹配前，FFX组的中位OS（11.73个月 vs 8.00个月，P<0.001）和中位PFS（8.53个月 vs 6.03个月，P=0.002）均显著优于Gem/Nab-P组。匹配后，两组OS（10.73个月 vs 8.40个月，P=0.060）和PFS（7.83个月 vs 6.27个月，P=0.200）差异不再显著，但12个月生存率FFX组仍显著更高（0.48 vs 0.38，P=0.041）。在NGS检测亚组（n=86）中，两种方案的OS和PFS差异均无统计学意义。此外，NGS检测组较未检测组中位OS显著更长（18.20个月 vs 8.53个月，P<0.001），但PFS差异无统计学意义。
与生存相关的基因组改变的探索性NGS分析：共检出81个突变基因，其中最常见为KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、CDKN2B、ARID1A和RNF43。在Gem/Nab-P组中，ARID1A（6/29，20.7%）和RNF43（3/29，10.3%）突变与较短PFS独立相关（多因素HR分别为4.239，P=0.045；6.063，P=0.024）。在FFX组中，CDKN2A（19/57，33.3%）和MYC（3/57，5.3%）突变与较短PFS相关（HR=1.948，P=0.047；HR=11.608，P<0.001），TP53（46/57，80.7%）、RNF43（3/57，5.3%）和CCNE1（5/57，8.8%）突变与较差OS相关。通路水平分析显示，TGF-β通路改变与Gem/Nab-P组较长OS相关（HR=0.329，P=0.033），其余通路未发现显著关联。
讨论部分指出，匹配后FFX与Gem/Nab-P的生存差异消失，提示匹配前FFX的生存优势部分反映了患者选择偏倚，即更年轻、体力状态更好的患者更可能接受FFX。虽然FFX组接受后续化疗的比例更高，但该因素未被直接评估。考虑FFX的毒性，Gem/Nab-P可作为临床适宜替代。RNF43突变可增强WNT信号，与化疗耐药及不良预后相关；ARID1A缺失可能通过上调RRM2导致吉西他滨耐药，这些机制为观察到的负面预后关联提供生物学解释。TGF-β通路改变与Gem/Nab-P较长OS的关联仍需谨慎解读，因为通路改变不等于通路活性改变。研究局限性包括回顾性设计、未测量混杂、毒性数据缺失、NGS检测选择偏倚、样本量小及未校正多重检验等。结论：本研究表明，经过倾向评分匹配后，FFX与Gem/Nab-P一线治疗mPC的OS和PFS无统计学显著差异；NGS亚组中观察到的特定基因突变及信号通路改变与生存结局的关联属于探索性发现，需在更大规模的前瞻性队列中验证。
