《Frontiers in Endocrinology》：A retrospective study on the associations of serum 25-hydroxyvitamin D with N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and left ventricular ejection fraction in patients with type 2 diabetes mellitus
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背景： 越来越多的证据提示维生素D缺乏在心血管疾病中发挥作用。然而，其对心功能障碍的影响，尤其是在2型糖尿病（T2DM）患者中的影响，尚未得到充分阐明。本研究探讨了血清25-羟基维生素D（25(OH)D）与心功能障碍标志物之间的关系。
方法： 这
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背景： 越来越多的证据提示维生素D缺乏在心血管疾病中发挥作用。然而，其对心功能障碍的影响，尤其是在2型糖尿病（T2DM）患者中的影响，尚未得到充分阐明。本研究探讨了血清25-羟基维生素D（25(OH)D）与心功能障碍标志物之间的关系。
方法： 这项回顾性研究纳入了601例年龄≥18岁的T2DM患者（男性210例，女性391例）。排除有维生素D补充史、甲状旁腺功能亢进/减退或数据不全的患者。研究人员采用相关性分析探讨N末端前脑钠肽（NT-proBNP）和左心室射血分数（LVEF）与血清25(OH)D及相关临床指标的相关性。采用多因素logistic回归分析探讨维生素D缺乏与NT-proBNP升高之间的关联。研究人员进行因果中介分析以检验尿微量白蛋白肌酐比值（UACR）在维生素D缺乏与NT-proBNP关联中的潜在中介作用。构建有向无环图（DAG）以确定多变量调整的混杂因素并区分中介因素。
结果： 在所有受试者中，143例（24%）存在维生素D缺乏，221例（36.8%）存在维生素D不足。266例（44.3%）患者检测到NT-proBNP升高。与维生素D充足或不足的患者相比，维生素D缺乏患者的NT-proBNP水平显著升高，但各组间LVEF无差异。多因素logistic回归分析显示，与维生素D充足者相比，维生素D缺乏患者NT-proBNP升高的比值比（OR）为2.11（95% CI 1.38-3.2，P < 0.001）。在调整年龄、性别、BMI、糖尿病病程、高血压、冠心病、HbA1c和eGFR后，维生素D缺乏与NT-proBNP升高的关联仍然显著（OR 1.833，95% CI 1.115-3.013，P = 0.017）。中介分析显示，总效应中约43.23%与通过UACR的间接通路在统计学上相容。
结论： 维生素D缺乏与NT-proBNP升高相关，NT-proBNP是心肌壁应力的标志物，可能提示早期心脏受累，但未观察到与LVEF的关联。在探索性中介分析中，该关联部分由UACR解释。
论文解读文章
研究背景与问题提出
维生素D是一种不可或缺的脂溶性类固醇激素，经典上被认为在钙稳态和骨代谢中发挥核心作用。近年来的临床证据进一步确立了其在心血管系统中的重要保护作用，包括抗炎、抗纤维化和抗心肌肥大等效应。维生素D通过上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达、增强一氧化氮生物利用度、抑制内皮炎症反应来维持血管内皮完整性，从而参与心脏和肾脏微循环的调节。这些血管保护效应在2型糖尿病（T2DM）等代谢性疾病中尤为重要。
近年来，T2DM的患病率在全球范围内呈快速上升趋势，并与心肌梗死、心室重构和心力衰竭等多种心脏并发症相关。与此同时，T2DM患者中循环维生素D水平低下非常普遍：一项2023年纳入54项研究（n=38,016）的荟萃分析报告，近64%的T2DM患者存在维生素D缺乏。维生素D缺乏与糖尿病心肾疾病之间的相互作用日益受到关注。在T2DM中，慢性高血糖诱导系统性微血管内皮功能障碍，同时损害肾小球滤过屏障（表现为UACR升高）和冠状动脉微血管灌注，最终增加心脏壁应力。维生素D可能通过多条汇聚通路调节这一轴：通过VDR-eNOS轴保护肾小球内皮完整性、抑制肾脏肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、减轻驱动白蛋白尿和心肌应变的低度炎症。
UACR在T2DM的肾脏和心血管病理交汇处占据独特位置。作为糖尿病肾病最早可检测的标志物，它反映肾小球内皮损伤；同时它也是系统性微血管功能障碍的替代指标，因为相同的病理过程同时损害肾小球和冠状动脉微循环。这种双重性质支撑了其作为中介因素的假设。NT-proBNP是pro-B型利钠肽蛋白水解裂解产生的稳定肽片段，主要在心肌细胞受到机械应力（包括心肌牵张、压力和容量超负荷）时产生和释放。虽然NT-proBNP被广泛用于心力衰竭的诊断支持和风险预后判断，但单独升高的NT-proBNP并不等同于临床明显的心功能障碍或心力衰竭；相反，它可能在无症状心脏病的情况下提示早期亚临床心肌应变。LVEF虽然仍是整体收缩功能评估的金标准，但在早期糖尿病心肌病中往往保持正常，无法捕捉细微的功能障碍。
既往研究虽报道了普通人群中维生素D与心脏生物标志物的关联，但T2DM患者的证据有限。25(OH)D与NT-proBNP的关联是否独立于糖尿病相关的代谢和肾脏混杂因素，以及UACR所反映的系统性微血管功能障碍是否起中介作用，仍不确定。因此，研究人员假设T2DM患者中较低的血清25(OH)D浓度与更大的心肌应变（以NT-proBNP升高和LVEF降低为反映）相关，且该关联部分由UACR解释。
研究设计与方法
研究人员开展了一项回顾性研究，收集了2020年1月至2025年12月期间在青岛即墨区人民医院内分泌科住院的T2DM患者数据。纳入标准为诊断为T2DM并接受血清25-羟基维生素D检测的个体。排除标准包括：年龄低于18岁、有维生素D补充史、诊断为甲状旁腺功能亢进或减退、原始数据不完整。最终纳入601例参与者（男性210例，女性391例）。所有变量均在单一临床中心测量，数据从电子病历中回顾性提取。主要技术方法包括：采用电化学发光免疫分析法检测血清25(OH)D，采用磁性微粒化学发光免疫分析法检测NT-proBNP，采用Simpson双平面圆盘法计算LVEF。研究人员依据医学研究所共识标准将25(OH)D水平分类为缺乏（<12 ng/mL）、不足（12–20 ng/mL）和充足（>20 ng/mL），依据2021年心力衰竭通用定义和ESC 2021心力衰竭指南将NT-proBNP升高定义为≥125 pg/mL。研究人员构建有向无环图（DAG）以识别多变量调整的混杂因素并区分中介因素，采用Spearman相关分析、单因素和多因素logistic回归分析、敏感性分析以及使用“mediation”包进行中介分析（5000次自助重采样）。
研究结果
人群特征： 最初筛查了3182例T2DM患者，根据预定排除标准排除2581例，最终纳入601例参与者进行分析。中位年龄66.6岁，其中391例（65.1%）为女性。
基于血清25(OH)D水平的不同分组基线特征： 在所有受试者中，143例（24%）存在维生素D缺乏，221例（36.8%）存在维生素D不足。与维生素D充足组相比，维生素D缺乏组的NT-proBNP水平显著升高（171.80 pg/mL vs. 91.47 pg/mL，P < 0.01）。NT-proBNP升高（≥125 pg/mL）的患者比例在各组间存在差异：充足组89例（37.6%），不足组97例（44.1%），缺乏组80例（55.9%）（P = 0.002）。SCr和eGFR在各组间差异显著（P = 0.008和P = 0.021）。维生素D缺乏组的UACR水平显著高于充足组（P < 0.001）。各组间年龄、BMI、HbA1c、C肽、糖尿病病程、高血压、冠心病、血脂指标及LVEF无显著差异。
NT-proBNP与临床变量的相关性： Spearman相关分析显示，NT-proBNP与25(OH)D（r: -0.100，P = 0.014）、BMI（r: -0.089，P = 0.037）和eGFR（r: -0.260，P < 0.001）呈负相关，与HbA1c（r: 0.107，P = 0.011）、SCr（r: 0.260，P < 0.001）和UACR（r: 0.123，P = 0.004）呈正相关。LVEF与血清25(OH)D、SCr、eGFR或UACR无显著相关性。
DAG引导的NT-proBNP与维生素D营养状态相关性的logistic回归分析： 在未调整的Model 1中，与维生素D充足者相比，维生素D缺乏患者NT-proBNP升高的几率更高（OR: 2.112，95% CI: 1.385-3.220，P < 0.001）。在调整DAG分析确定的预设混杂因素（年龄、性别、BMI、糖尿病病程、高血压、冠心病、HbA1c、eGFR）后，维生素D缺乏患者NT-proBNP升高的几率仍然显著升高（OR: 1.833，95% CI: 1.115-3.013，P = 0.017）。敏感性分析使用自然对数转换的NT-proBNP作为连续结果，多变量线性回归显示25(OH)D与ln(NT-proBNP)显著负相关（B = -0.026，95% CI: -0.038至-0.014，P < 0.001），与主要logistic回归结果一致。排除eGFR <60 mL/min/1.73 m2的参与者后，关联的方向和幅度保持基本一致（OR = 1.764，95% CI 1.054-2.950，P = 0.031），证明了主要发现的稳健性。完全多变量调整后，25(OH)D与LVEF无统计学显著关联（B = -1.115，95% CI: -6.628-3.398，P = 0.569）。
UACR在维生素D缺乏与NT-proBNP升高关联中的中介效应： 探索性中介分析以维生素D缺乏与充足作为暴露对比，排除不足组。中介模型为UACR对维生素D缺乏的线性回归，结局模型为NT-proBNP升高对维生素D缺乏、UACR及相同混杂因素的logistic回归。维生素D缺乏对NT-proBNP升高的总效应为0.277（95% CI: 0.005-0.539，P = 0.038），直接效应为0.157（95% CI: -0.130-0.440，P = 0.278），通过UACR的间接效应为0.120（95% CI: 0.009-0.332，P = 0.024）。总效应中约43.23%与通过UACR的间接通路在统计学上相容。
讨论与结论
研究人员发现，T2DM患者中维生素D缺乏/不足的患病率较高。NT-proBNP与HbA1c正相关，支持血糖控制不佳通过晚期糖基化终产物积累和氧化应激诱导心肌损伤的机制。NT-proBNP升高伴随eGFR降低和UACR、SCr升高，与糖尿病肾病导致容量超负荷、神经激素激活和炎症状态从而促进心力衰竭的机制一致。维生素D缺乏与NT-proBNP升高的关联在调整多个混杂因素后仍然显著，与既往普通人群中的观察结果一致。值得注意的是，虽然组间NT-proBNP差异达到统计学显著，但绝对差异相对适中，且98.8%的参与者LVEF保持正常，这种轻度升高可能主要反映早期亚临床心肌应变而非临床明显的心功能障碍。中介分析显示UACR解释了维生素D缺乏对NT-proBNP升高总效应的43.23%，与中介作用一致，但并非生物学中介的确凿证据。研究人员推测可能的机制涉及VDR-eNOS轴：维生素D缺乏可能损害肾小球内皮功能导致微量白蛋白尿，同时通过损害冠状动脉微血管灌注和激活RAAS增加心脏负担，最终导致心肌应变。
本研究的一个重要发现是25(OH)D与LVEF之间缺乏关联，这与NT-proBNP的显著关联形成对比。LVEF降低通常反映明显且严重的收缩功能障碍，但并非亚临床心力衰竭的敏感标志物。在本队列中，仅7例患者（1.2%）LVEF明显降低（<45%），绝大多数患者收缩功能保持正常。这种解离进一步支持NT-proBNP升高可能提示早期心肌应变而非临床明显的心功能障碍，与糖尿病心脏病自然进展中NT-proBNP升高通常先于可测量的LVEF下降一致。研究人员承认，LVEF正常并不能排除射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），且升高的NT-proBNP反映心室壁应力而非已确立的心功能障碍。
研究结论： 本研究表明，T2DM患者中维生素D缺乏/不足的患病率较高。维生素D缺乏与NT-proBNP升高相关，NT-proBNP是心肌壁应力的标志物，可能提示早期心脏受累，但未观察到与LVEF的关联。在探索性中介分析中，该关联部分由UACR解释。鉴于本研究的回顾性性质，不能得出因果推断。这些发现需要在前瞻性和干预性研究中得到证实。
