《Frontiers in Endocrinology》：Bone metastases identify a high-risk subgroup in metastatic neuroendocrine tumors with particular relevance in NETs of unknown primary
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背景：骨转移（bone metastases, BM）是晚期神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）中日益被认识的临床表现，但在原发灶不明的NETs（CUP NET）中，其患病率及其与生存的关联仍未得到充分阐明。研究人员评估了转
背景：骨转移（bone metastases, BM）是晚期神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）中日益被认识的临床表现，但在原发灶不明的NETs（CUP NET）中，其患病率及其与生存的关联仍未得到充分阐明。研究人员评估了转移性胰腺NETs（PanNETs）、小肠NETs（siNETs）和CUP NETs患者中BM的患病率及其与总生存期（overall survival, OS）的关联。
方法：研究人员对2009年至2023年间在埃森欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）卓越中心接受治疗的642例经组织学确诊的转移性高分化NETs患者进行了回顾性分析，所有患者均采用基于生长抑素受体（somatostatin-receptor, SSTR）的68Ga-DOTATOC PET/CT杂交成像进行检查。患者包括171例PanNETs、305例siNETs和166例CUP NETs。主要结局为OS，定义为从初次NET诊断日期至任何原因死亡的时间。次要结局包括BM患病率、按BM状态分层的各肿瘤类型特异性生存、BM形态学与发生时机，以及骨骼相关事件（skeletal-related events, SREs）。
结果：238例患者（37.1%）检出BM，其中CUP NETs最为常见（42.8%），其次为PanNETs（36.3%）和siNETs（34.4%）。总体队列中，有BM患者的中位OS为77个月（95%置信区间[CI]，64–89），无BM的转移性患者为141个月（95% CI，119–186）（log-rank p < 0.001）。在CUP NETs中，有BM患者的中位OS为30个月，无BM的转移性患者为66个月（log-rank p = 0.021）。在校正年龄、性别、肿瘤分级、功能状态和肿瘤类型的多变量Cox回归中，BM仍与较短的OS相关（风险比[hazard ratio, HR]，1.45；95% CI，1.13–1.85；p = 0.0034）。在按肿瘤类型分层的模型中，BM仍与OS相关（HR，1.43；95% CI，1.09–1.89；p = 0.011）。在CUP NET亚组中，与BM相关的校正后HR为1.83（95% CI，1.17–2.85；p = 0.008）。
结论：BM在转移性NETs患者中常见，且在CUP NET中尤为普遍并具有临床相关性。
论文解读
一、研究背景与问题
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）是一组生物学行为异质、临床结局差异显著的肿瘤。在晚期疾病中，远处转移是预后的主要决定因素，而骨骼受累正日益被认为是肿瘤患者中具有临床意义的表现，常与疼痛、骨骼相关事件（skeletal-related events, SREs）、生活质量受损及生存期缩短相关。骨转移（bone metastases, BM）已在多种实体瘤中被描述为负性预后因素。在NETs中，近期研究表明BM的发生频率高于既往认知，尤其在晚期胰腺NETs（PanNETs）和小肠NETs（siNETs）中，BM与不良结局相关，提示骨骼播散反映的是侵袭性肿瘤生物学行为，而非晚期偶然发现。然而，不同研究中BM的患病率差异较大，取决于肿瘤类型、疾病分期和检测影像学手段。
原发灶不明的神经内分泌肿瘤（CUP NET）是NET谱系中一个独特且特征不明确的亚组。CUP NET在经全面诊断评估后仍无法确定原发灶，常以晚期转移性疾病就诊。隐匿性小肠、胰腺、支气管肺或其他原发肿瘤可能未被检出，且诊断流程因患者和时期而异。因此，在解读该人群临床结局时，详细描述CUP NET的确诊诊断流程至关重要。目前关于CUP NETs中BM的频率、特征及预后意义的数据仍然有限。基于此，研究人员开展了本研究，主要目的是评估BM与总生存期（OS）之间的关联，次要目的是描述不同NET类型中BM的患病率、时机、形态和临床并发症，并专门考察CUP NET亚组中BM与OS的关联。
二、研究设计与方法
这是一项单中心回顾性队列研究，数据来源于埃森大学医院ENETS卓越中心前瞻性维护的NET数据库，纳入2009年1月至2023年12月间治疗的642例患者。纳入标准包括：经组织学确认的神经内分泌分化、高分化NET（G1、G2或高分化G3）、转移性疾病、原发灶位于胰腺、小肠或不明，以及具有可用的临床随访和生存信息。排除低分化神经内分泌癌或混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。所有病例均经多学科NET肿瘤委员会讨论。CUP NET定义为在完成当时可用的诊断评估后仍无法确定原发灶的转移性高分化NET。常规诊断流程包括临床病史回顾、体格检查、实验室检测和68Ga-DOTATOC PET/CT联合诊断性增强CT，必要时辅以胃镜、结肠镜伴末端回肠镜检查、超声内镜或支气管镜检查。BM通过反复68Ga-DOTATOC PET/CT联合诊断性增强CT诊断，由多学科复核确认。主要结局为OS，次要结局包括BM患病率、各类型特异性生存、BM时机和形态、SREs频率与类型以及抗骨吸收治疗使用情况。统计学方法包括Kaplan-Meier生存分析、log-rank检验、单变量和多变量Cox比例风险回归，以及按肿瘤类型分层的Cox模型。由于肿瘤类型违反比例风险假设，额外拟合了按NET类型分层的模型。
三、研究结果
患者基线特征：共纳入642例转移性高分化NETs患者，包括171例PanNETs、305例siNETs和166例CUP NETs。中位随访50个月。确诊时中位年龄在三种类型间存在差异：PanNETs为56.0岁，siNETs为59.0岁，CUP NETs为61.0岁。肿瘤分级分布在各类型间差异显著：G1肿瘤在PanNETs中占21.7%，siNETs中占57.1%，CUP NETs中占34.5%；G2分别占63.9%、39.7%和49.7%；高分化G3分别占14.5%、2.6%和15.8%。功能性肿瘤在PanNETs中占11.7%，siNETs中占56.1%，CUP NETs中占44.0%。BM在238例患者（37.1%）中检出，患病率在PanNETs为36.3%、siNETs为34.4%、CUP NETs为42.8%，类型间差异无统计学意义（p = 0.14）。
总生存期：总体队列中，有BM患者的中位OS为77个月，无BM患者为141个月（log-rank p < 0.001）。在CUP NETs中，有BM患者中位OS为30个月，无BM患者为66个月（log-rank p = 0.021）。PanNETs中有BM和无BM患者的中位OS分别为63个月和116个月（p = 0.016），siNETs中分别为127个月和170个月（p = 0.023）。OS也随肿瘤分级不同而显著差异：G1中位OS为170个月，G2为113个月，G3为31个月（p < 0.001）。功能状态与OS无显著关联。
Cox回归分析：在单变量分析中，BM与各类型OS均相关：PanNETs HR为1.66，siNETs HR为1.57，CUP NETs HR为1.63。总体队列中未校正HR为1.72。多变量模型中，BM仍与较短OS相关（HR 1.45，p = 0.0034）。年龄每增加10岁HR为1.42，G2对比G1的HR为1.48，G3对比G1的HR为4.22。siNETs对比CUP NETs的HR为0.42。按肿瘤类型分层的模型中，BM仍与OS相关（HR 1.43，p = 0.011）。在CUP NET亚组中，校正后BM的HR为1.83（p = 0.008）。
BM特征与骨骼相关事件：成骨性病变在PanNETs BM患者中占37%，siNETs中占58%，CUP NETs中占37%。SREs在PanNETs BM患者中占18%，siNETs中占12%，CUP NETs中高达48%。在CUP NETs中，SREs中56%为疼痛，19%为脊髓压迫，16%为病理性骨折，9%需骨放疗。BM形态与SREs发生（p = 0.314）或类型（p = 0.3）无关。抗骨吸收治疗在PanNETs BM患者中占58%，siNETs中占28%，CUP NETs中占25%，包括双膦酸盐或肾功能不全时的地舒单抗。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究中BM在转移性高分化NETs中占37.1%，CUP NETs中数值最高。多变量分析中BM在校正年龄、性别、分级、功能状态和肿瘤类型后仍与较短OS相关，提示BM提供超出常规临床病理变量的预后信息。CUP NETs中BM的负性预后关联在校正后仍存在，提示骨骼受累可能识别临床侵袭性表型而非仅反映肿瘤部位或分级差异。CUP NET亚组需特别诊断考量，因部分患者可能隐匿小肠原发灶未被检出。既往共识曾报道NETs骨骼受累低于15%，现认为因常规影像学敏感性有限而被低估，SSTR-PET/CT的常规使用使骨骼疾病日益被认识为晚期NETs的常见表现而非罕见晚期并发症。CUP NETs患者中近半数BM阳性者发生SREs，骨痛为最常见临床表现。抗骨吸收治疗仅用于部分患者且常延迟启动。研究局限性包括回顾性设计、单中心、潜在选择偏倚、未完全校正肝转移和总转移负荷及治疗暴露等混杂因素，以及BM作为时变暴露可能引入时间依赖性偏倚。
结论部分翻译：骨转移在转移性高分化NETs患者中常见，且在所考察的NET类型（包括CUP NETs）中均与较短的总生存期相关。这些发现提示BM状态可能提供超出常规可获得的临床病理学特征的预后信息。然而，回顾性设计排除了因果解释，且不支持立即将BM状态纳入正式风险分层系统。有必要开展使用时间依赖性分析和全面混杂因素校正的前瞻性研究。
