《Frontiers in Neuroscience》：Development and feasibility testing of the taVNS adverse events questionnaire: a multistage methodological study
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经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种非侵入性神经调控疗法，因其神经机制和治疗效果而日益受到关注。尽管taVNS被认为安全，但不良事件（AE）的报告仍不一致，缺乏标准化的评估和记录程序。本研究旨在开发一种新工具，并对其用于系统化、结构化评估和报告taVNS相关
经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种非侵入性神经调控疗法，因其神经机制和治疗效果而日益受到关注。尽管taVNS被认为安全，但不良事件（AE）的报告仍不一致，缺乏标准化的评估和记录程序。本研究旨在开发一种新工具，并对其用于系统化、结构化评估和报告taVNS相关AE的可行性进行初步评价。为实现该目标，研究人员开展了一个多阶段开发过程，包括：条目生成、认知预测试、试点测试及多语言翻译。研究人员对taVNS研究进行了定向文献综述，以识别和分类既往报告的AE并为条目生成提供依据。基于这些发现，研究人员开发了半结构化的taVNS不良事件问卷（taVNS-AEQ）。通过认知预测试以及在比较主动与假性taVNS的随机交叉研究中的试点测试，评估了其可行性和可用性。文献检索初步识别出203条记录，其中71项研究符合预设的纳入标准并被纳入本综述。在这71项研究中，仅有39项提供了半结构化的AE数据。共有539个个体AE症状以绝对计数（19项研究）形式报告，另有使用Likert量表评估的症状数据（20项研究）作为补充，这些数据被分类用于分析和条目生成。在一项纳入29名参与者的真实-假性交叉研究中，最常见的AE为刺痛感、疲劳和注意力改变。该问卷显示出良好的可行性，经修订后3.0版被翻译成四种语言。新开发的半结构化taVNS-AEQ 3.0包含4个参与者条目、7个研究人员条目以及刺激参数记录建议。当前关于taVNS相关AE的证据因报告方式的异质性而受限。taVNS-AEQ提供了一种新开发的半结构化AE评估方法，有望提高未来taVNS研究的质量和可比性。系统综述注册：PROSPERO（注册号：CRD420251208237）。
2 方法
2.1 条目生成
研究首先进行了定向文献检索，涵盖健康参与者和临床患者群体，以获取广泛的相关症状谱并表征AE，为条目生成提供依据。纳入和排除标准由研究团队确定。基于此，形成了初始条目池并开发了taVNS-AEQ第一版。随后，通过认知预测试对taVNS-AEQ 1.0进行测试，修订后形成2.0版。接着，在一项纳入29名健康年轻参与者的真实与假性taVNS交叉研究中，以试点测试形式进一步评估问卷的合理性和可行性。最终，经进一步修订，新开发的半结构化taVNS-AEQ 3.0版被翻译成四种语言并由母语者进行语言学审查。研究中将症状定义为感觉、认知、身体或主观感受的可感知变化，该术语不暗示症状具有病理性或与taVNS相关。不良事件定义为刺激期间或之后发生的不良或有害结果或非预期症状，无论其与taVNS是否存在因果关系。AE严重程度指其强度，通常分为轻度、中度或重度。AE是否严重还取决于额外的临床后果，如住院、危及生命的事件、医疗干预或持续性残疾。
2.2 taVNS中AE的定向文献综述
为识别和表征与初步AE条目生成相关的AE及概念，研究人员开展了一项文献综述。研究同时纳入健康和临床患者群体，以获得不同人群中报告的AE概念的广泛概览。检索和筛选过程依据PRISMA框架的相关要素进行透明记录和结构化，包括文献检索和AE报告的扩展，以及Cochrane不良效应方法组的建议，尽管本研究为定向文献综述而非系统综述。该方案已在PROSPERO预注册。
2.2.1 检索策略
定向文献检索在PubMed和Scopus中进行，覆盖截至2025年5月17日的出版物，使用“taVNS”、“atVNS”、“tVNS”、“transcutaneous auricular vagus nerve stimulation”、“auricular transcutaneous vagus nerve stimulation”、“transcutaneous vagus nerve stimulation”、“non-invasive vagus nerve stimulation”和“non-invasive VNS”等检索词。
2.2.2 纳入标准
三名研究人员独立筛选标题和摘要以评估是否符合纳入标准。研究纳入需满足以下PICOT标准：P为人类参与者；I为taVNS干预；C为有或没有假性对照的真实刺激；O为任何报告的结果；T为刺激期间或之后发生的AE。排除标准为非人类研究、无AE报告、综述、会议摘要、预印本、无数据的信件、耳部以外的刺激部位以及额外神经的联合刺激。PRISMA流程图总结了筛选过程。
2.2.3 数据提取与统计分析
数据提取由两名作者独立完成，分歧通过与第三名评审员协商解决。提取变量包括：研究元数据、参与者特征、taVNS参数以及AE相关信息。由于刺激参数、AE定义、评估方法和报告质量存在显著异质性，未进行定量荟萃分析。鉴于这些方法学限制以及生成AE清单的目标，描述性综合被认为是最合适的方法。
2.3 taVNS不良事件问卷（taVNS-AEQ）的开发
基于综述结果并遵循CROSS和CONSORT-H指南，研究人员开发了半结构化问卷。该工具旨在整合参与者报告和研究人员报告的评估，易于理解和管理（<10分钟），并适用于不同的研究人群和设计。AE纳入标准为：症状出现在超过三项研究中、在taVNS期间比假性刺激期间报告更频繁、发生超过五次、或导致研究中止或被评定为严重。条目的选择、审查和部分调整遵循WHO和MedDRA标准的症状术语。
2.4 认知预测试
初步的taVNS-AEQ 1.0采用出声思维法进行认知预测试。在预测试开始前，12名健康参与者每人被给予三个案例 vignette 之一。研究人员提供了关于出声思维技术的标准化介绍，并设置测试问题以确保参与者理解程序。参与者被要求想象他们接受了taVNS并经历了案例中描述的所有五种症状，在完成问卷时出声表达其想法。回顾性访谈中，参与者被问及理解困难和改进建议，并对说明的感知难度进行评分。研究团队通过共识整合建议，形成taVNS-AEQ 2.0版。
2.5 试点测试
问卷2.0随后在一项纳入29名健康年轻人的单盲交叉taVNS研究中应用以评估可行性。研究遵循赫尔辛基宣言并获得伦理批准。每位参与者在两次45分钟会话中接受两次真实刺激和两次假性刺激，间隔至少48小时。刺激仅在占空比上有所不同。刺激参数为：频率25 Hz，脉冲宽度250 μs，脉冲形式为矩形，强度在每次刺激块前从0.1 mA开始逐渐增加，直至参与者表示刺激疼痛。使用遗留耳电极，通过耳件固定，并用胶带和电极凝胶降低阻抗。每次刺激条件被视为独立观察，参与者和研究者的评估均在每次刺激后完成。不一致的问卷回答根据预设规则处理，开放式回答进行描述性总结，并由研究小组讨论。试点研究后，对德语版问卷2.0进行修订，并基于更新的定向文献综述进一步细化症状条目，形成taVNS-AEQ 3.0版。
2.6 统计分析
鉴于样本量小且设计以可行性为导向，并遵循相关指南，AE频率被汇总，未在主动和假性条件之间进行正式的统计比较。可视化遵循相关建议。报告数据包括经历每种症状的参与者人数、与刺激存在因果关联的可能性、症状严重程度评级、症状发作和持续时间以及研究中止情况，这些变量对于AE表征至关重要。
2.7 taVNS-AEQ的翻译
最终的德语版问卷3.0被翻译成英语、法语、西班牙语和意大利语，由通过奥尔登堡大学找到的母语者完成。每份问卷由一位母语者独立翻译成目标语言，并由第二位母语者独立回译成德语。原版与回译版本之间的差异与第二位译者讨论，并通过调整目标语言版本予以解决。随后，初始译者审查了调整并提供意见，以确保保留预期含义。
3 结果
3.1 条目生成
3.1.1 定向文献综述
需要说明的是，taVNS-AEQ 1.0的开发基于较早且过时的文献综述版本。试点测试后，综述得到更新，条目生成和问卷根据更新结果进行了修改。以下结果指更新后的文献综述。检索确定了71项符合条件的研究，共涉及3,581名参与者，其中2,412人接受了taVNS。耳甲艇是最常见的刺激部位。假性刺激最常涉及耳垂刺激或无电刺激。NEMOS设备使用最频繁。刺激参数差异很大：振幅范围为0.1–12 mA，刺激频率为5–100 Hz，最常见为20–30 Hz。大多数研究根据个体感知或疼痛阈值调整强度。
3.1.2 不良事件检测方法
在71项研究中，有61项可提取AE检测方法。评估方法并非互斥，单项研究可能使用多种方法。AE通过症状定义量表、问卷、患者报告、开放式AE问题、临床观察/检查、参与者日记、生命体征监测和症状特异性查询进行评估。临床研究通常使用较长的刺激周期，而健康参与者的实验研究应用单次或短期方案。当刺激进行1–5次时，结构化工具使用最频繁。在长期研究中，被动方法占主导。使用结构化问卷的研究提供了最详细和可比较的AE数据。
3.1.3 症状严重程度、中止和时间模式
约60%的71项研究报告了症状严重程度：27项使用Likert量表，14项使用严重程度术语，但均未引用标准化分级系统。大多数症状被评为轻度。超过三分之一的研究未报告中止信息。七项研究报告了因耳鸣、头晕、腹痛、疼痛性压迫、肺部感染或循环衰竭导致的1–2例中止。十一项研究报告了AE与刺激的时间关系：在7项中，症状在刺激后立即消失；在4项中，症状持续5分钟至6小时。
3.1.4 不良事件频率分析
在71项纳入研究中，29项以绝对计数报告AE，26项使用评定量表，5项未提供可用AE数据，11项报告无症状。进一步筛选后，19项绝对计数研究和20项评定量表研究被纳入定性和定量分析。在19项绝对计数研究中，共报告了539个个体AE症状，其中388个明确报告于taVNS期间或之后。皮肤相关AE最为普遍，包括发红、瘙痒、灼烧、刺痛、伤口、压迫、疼痛和不愉快感觉。此外，恶心、失眠、头痛和头晕发生频率最高。只有16项研究报告了受影响参与者人数，15项研究报告了刺激相关症状的可能性增加。临床治疗研究报告了大多数AE，可能归因于较长的刺激周期。在评定量表研究中，仅报告了量表分数，未定义将症状归类为AE的阈值或引用标准量表。由于量表差异很大，平均值无法直接比较。只有七项评定量表研究报告了taVNS期间AE严重程度显著高于假性刺激，包括皮肤灼烧、刺痛或疼痛感、耳朵刺激、刺激分心、唤醒、不适感、恶心、嗜睡，以及在一项研究中的积极感觉。为提供跨文献的症状评估概览，无论报告格式如何，总结了每项症状被评估的研究数量。最常评估的AE为颈痛、头痛、恶心和不适。
3.1.5 taVNS-AEQ的开发
文献综述中识别的AE被系统地整合到taVNS-AEQ 1.0中，采用开放式和封闭式相结合的结构。介绍性开放问题之后是症状清单，可实现标准化量化和跨会话直接比较。为确保跨研究可比性，大多数条目采用分类响应格式。清单中包含25种症状。失眠和便秘被置于清单末尾，因为这些AE主要与长期刺激方案相关。尽管一项研究报告了taVNS期间积极感觉增加，但这些现象不符合AE的正式定义，因此被排除。为表征每个报告的症状，问卷捕获了严重程度、发作、刺激后持续性、持续时间、可能原因和研究中损伤强度。开放字段允许报告清单中未列出的额外症状。参与者还表明其参与未来taVNS研究的意愿，以及他们认为自己接受了真实还是假性刺激。第二部分捕获研究人员视角，包括刺激强度、观察、中止和既往病史。参与者和协调员部分均在每次会话后完成。
3.2 认知预测试
在出声思维法预测试中，12名参与者中有9名将问卷评为简单，3名评为中等难度。基于案例的版本完成平均需要14分02秒。未提出结构性修改。问卷1.0根据认知测试期间的发现进行了修订。所有12名参与者均正确理解问卷。在症状分配以及严重程度和相关性解释方面观察到细微差异，但研究小组认为无需进一步修订。
3.3 试点测试
在taVNS研究中，29名参与者完成了111份问卷。两名参与者未完成研究：一名失访，原因不明；另一名因研究程序负担和时长退出，无AE被报告为退出原因。27名参与者中有一人的第二次预约刺激条件被错误指定，导致一个条件重复，因此该参与者的问卷仅纳入3份。对开放问题回答“是”的所有参与者随后均在清单上报告了至少一种症状。值得注意的是，最初回答“否”的参与者中有一半后来指出了一种或多种症状。总体而言，约80%的问卷包含至少一种症状。在所有会话中，共记录了235种症状。描述性地，在短脉冲条件下，真实刺激期间的症状频率高于假性刺激，而长脉冲条件下观察到相反模式。每次研究会话最多报告六种症状。所有111份问卷中最常见的症状为不愉快刺痛、疲劳、注意力下降、头痛、瘙痒和颈痛。五种症状未发生。面部或颈部肌肉痉挛仅在真实taVNS期间发生。真实与假性刺激之间频率差异大于3的症状仅见于疲劳、头痛和皮肤瘙痒。刺激期间风险比最低的为耳鸣和耳部噪音。在具有严重程度评级的227种症状中，七种达到“严重”类别，大多数被评为轻度。参与者最常报告为损伤性的症状为疲劳、注意力改变、电极部位皮肤疼痛、刺痛和头痛。症状发作范围为0.2至40分钟，持续时间变异性相当。四名参与者在开放字段中报告了八种额外症状。研究协调员在七名参与者中记录了14种额外症状。在111份完成的问卷中，62.16%被参与者归类为主动刺激，37.84%为假性刺激。总体正确分类率为53.15%。未发生与AE相关的中止或临床相关健康变化。111次会话中有6次降低了刺激强度。完成时间因症状负荷而异，为5至10分钟。试点研究后，问卷结构、响应量表位置、症状随访问题、刺激识别信心、协调员问卷和症状组织均进行了修订。文献综述更新后，一些既往包含的症状不再符合纳入标准而被移除，新识别的符合标准的症状被添加。症状条目数从24项增加到25项。
