骨再生中免疫调节功能纳米材料：骨免疫研究领域的文献计量学分析

《Frontiers in Immunology》：Functional nanomaterials for immunomodulation in bone regeneration: a bibliometric analysis of the osteoimmune research landscape

　　

中文摘要翻译 背景： 功能纳米材料在骨再生中的应用日益广泛，既作为结构支撑，又作为调节骨免疫微环境的生物活性界面。巨噬细胞调控是连接材料特性与炎症消退、成骨、血管生成及骨整合的关键研究焦点。本研究旨在从骨免疫视角刻画纳米材料介导的骨再生的科学和知识格局，并特别关注骨免疫网络中与巨噬细胞相关的研究。 方法： 从Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus数据库中检索截至2025年12月31日发表的涉及免疫或骨免疫调节、纳米材料及骨再生或骨整合的文献。经去重和资格筛选后，共纳入1006篇英文原创论文和综述。文献计量学分析评估了发表趋势、合作关系、引文表现、关键词共现、概念结构、主题演化、参考文献共被引及引文突现动态。 结果： 年发文量从2012年的2篇增长至2025年的291篇，其中77.2%的文献发表于2022–2025年间。骨再生、成骨、巨噬细胞、免疫调节和巨噬细胞极化为最突出的关键词。网络和主题分析显示，免疫调节与血管生成、组织工程、水凝胶、纳米颗粒、骨整合、抗菌策略及牙周炎之间存在密切关联。共被引和引文突现分析进一步揭示了连接巨噬细胞生物学、材料界面特性与骨骼再生的不断演化的知识基础。 结论： 该领域正日益从以成骨性材料设计为主导转向纳米材料介导的骨免疫微环境调控。巨噬细胞相关研究仍占据突出地位，而时空免疫调控、多细胞相互作用及疾病特异性再生微环境正在成为新兴优先方向。

论文主体内容总结

1 引言

由高能量创伤、感染、肿瘤切除和重建手术造成的临界尺寸及解剖结构复杂的骨缺损，由于内源性修复往往不足以恢复骨骼结构和力学功能，尤其是当血管供应、软组织完整性和力学稳定性同时受损时，仍然具有挑战性。再生医学的进展推动了工程化构建物的发展，这些构建物能够招募内源性细胞、支持组织浸润和血管化，并提供空间有序的成骨信号。功能纳米材料通过引入纳米级表面特征、层级结构、高界面面积以及生物活性离子或分子的可控递送，拓展了上述策略，从而能够更精确地调节细胞–材料相互作用和局部再生微环境。免疫调控是骨损伤和材料植入后生物学反应的重要组成部分。在免疫细胞群体中，巨噬细胞因其状态和功能在骨骼修复的不同阶段发生动态变化而受到特别关注。骨折愈合的单核和多模态分析已鉴定出与炎症期、修复期和炎症消退期相关的时空上不同的巨噬细胞群体。重要的是，巨噬细胞异质性超越了经典的M1/M2分类，CD301b阳性巨噬细胞被鉴定为支持牙周骨形成的再生性群体。纳米工程化材料可通过多种物理化学和生物学机制调节骨免疫相互作用，包括免疫调节性植入物表面、纳米颗粒支架、电活性仿生矿化支架以及炎症响应性植入物涂层等。既往文献计量学研究虽已对骨再生材料进行了广泛描绘，但纳米材料工程、骨免疫调节、巨噬细胞相关研究、成骨、血管生成、骨整合及疾病特异性再生环境之间的更广泛联系尚未得到清晰阐明。

2 方法

本研究在Web of Science核心合集和Scopus数据库中进行了系统性文献检索，最终数据库检索和数据导出于2026年5月6日完成，发表时间限制为截至2025年12月31日。检索策略围绕研究范围的三个互补维度构建：生物学调控、材料平台和再生应用。据此定义了三个主要概念域：免疫或骨免疫调控、纳米材料以及骨再生或骨整合。每个概念域内的术语使用布尔运算符"OR"组合，三个概念域使用"AND"组合。从WoSCC和Scopus检索到的记录被合并为单一文献数据集，重复记录通过精确DOI匹配和人工审查识别。两名研究者独立评估去重后记录的资格，纳入标准为英文撰写的原创研究论文或综述。在文献计量分析前，使用人工管理的主题词表对作者关键词进行了规范化处理。文献计量和可视化分析使用R语言Bibliometrix包、VOSviewer、CiteSpace和Python进行。评估了年度发表趋势、国家/机构/期刊/作者生产力、国际合作模式、引文表现、关键词共现、概念结构、主题演化和主题图。参考文献共被引分析基于WoSCC引文参考文献字段提取的引文数据，使用加权Louvain社区检测算法识别参考文献社区。使用CiteSpace中的Kleinberg突现检测算法检测引文突现。为评估合并数据库方法的稳健性，使用相同资格标准和关键词规范化程序对WoSCC和Scopus记录进行了单独分析。

3 结果

文献检索共识别出1653条记录，其中WoSCC 804条，Scopus 849条。去除614条重复记录后剩余1039条唯一记录。筛选排除14篇非英文出版物和19篇非论文或综述的记录，最终纳入1006条记录。年度发文量从2012年的2篇增长至2025年的291篇。2022–2025年间贡献了777篇文献，占全部数据的77.2%。中国以766篇文献（76.1%）排名第一，获得31421次引用。美国排名第二（42篇），平均引用数最高（56.52次/篇）。上海交通大学是最多产的机构（104篇，5185次引用，h指数44），其次是四川大学（92篇）和中国科学院（90篇）。武汉大学的平均引用数最高（76.73次/篇）。Bioactive Materials以59篇文献排名期刊首位，2025年影响因子为23.6，所有10个最多产期刊均为JCR Q1。Xiao, Yin是最多产的作者（28篇，2626次引用，h指数21）。关键词分析显示，骨再生（171次）、成骨（127次）、巨噬细胞（119次）、免疫调节（117次）和巨噬细胞极化（112次）为最频繁关键词。关键词共现网络显示这些核心关键词与血管生成、抗菌、水凝胶、组织工程、纳米颗粒和骨整合之间存在多重共现联系。时间序列预测显示骨再生、免疫调节和巨噬细胞预计到2030年保持增长趋势。敏感性分析显示WoSCC和Scopus前20个关键词重叠率为95%，Jaccard相似系数为0.905。多重对应分析识别出五个概念聚类。主题图将骨再生–牙周炎–水凝胶和组织工程–生物材料–细胞外囊泡聚类定位为驱动主题。主题演化分析显示骨再生和成骨贯穿三个时期，巨噬细胞极化在最近时期仍保持代表性，组织工程和牙周炎在2022–2025年间更为突出。引文突现分析显示Chen et al.（2016）具有最强引文突现（强度23.93），Pajarinen et al.（2019）、Lee et al.（2019）、Zhu et al.（2021）和Dai et al.（2021）至2025年仍处于活跃突现期。参考文献共被引网络包含四个主要聚类，最大聚类包括Mosser et al.（2008）、Franz et al.（2011）、Spiller et al.（2015）、Chen et al.（2016）和Hotchkiss et al.（2016）。

4 讨论

本研究揭示了纳米材料介导骨再生领域的概念转变，从主要基于骨传导和结构支撑策略转向对骨免疫微环境的主动调控。这一转变反映在领域快速扩张上，77.2%的文献发表于2022–2025年间，以及免疫调控与血管生成、组织工程、骨整合和疾病特异性再生方法的日益整合。共被引和引文突现分析显示，基础性研究建立了材料–免疫原则，随后为纳米工程化再生策略提供了信息。Chen et al.确立了骨免疫调节作为骨再生材料的设计原则，Hotchkiss et al.证明了钛表面形貌和润湿性改变巨噬细胞活化和细胞因子产生，Pajarinen et al.将巨噬细胞–间充质基质细胞通讯定位于骨愈合的细胞框架内。巨噬细胞极化高频出现反映了巨噬细胞生物学机制解析的不断深入，涵盖分化、代谢、转录状态、吞噬功能和与骨骼细胞通讯的多重变化。水凝胶和组织工程在主题结构中的突出地位表明纳米材料介导的再生日益在复合和动态相互作用的材料–宿主系统中发展。组织工程、血管生成、骨整合和成骨之间的关系表明纳米材料介导的再生在更广泛的多尺度结构和力学环境中运行。牙周炎在2022–2025年间的日益突出代表了一个重要发展，因为牙周骨丢失结合了微生物刺激、慢性炎症、免疫细胞活化、破骨细胞生成和再生失败于空间受限环境中。在感染和代谢受损的骨骼环境中也存在类似的复杂性。尽管巨噬细胞在关键词结构中占据中心位置，骨免疫网络超越了单一细胞类型，嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T细胞也在骨骼修复中发挥作用。未来纳米材料平台可能从静态多功能系统演变为响应动态生物条件的可编程再生系统。尽管取得了实质性进展，长期生物安全性、降解行为、临床相关模型、制造可扩展性和监管要求等转化障碍仍然存在。

5 局限性

分析仅纳入Web of Science核心合集和Scopus索引的英文论文和综述，其他数据库或其他语言发表的相关研究可能被遗漏。基于预定义术语的检索策略可能难以识别使用新兴或非标准化表述的研究。尽管进行了系统性数据清洗和规范化，作者姓名、机构归属和关键词术语的残余不一致可能影响生产力排名和网络结构。基于关键词频率和共现的文献计量分析可能优先捕获被高度研究的概念和研究群体，可能无法完全代表所涉科学主题的多维生物学复杂性。引文相关指标受发表年龄和引文暴露时间的影响。参考文献共被引和引文突现分析依赖WoSCC的引文数据，可能无法完全代表合并数据集的智力结构。网络聚类和关键词预测依赖于分析设置和历史发生模式，应解释为描述性结构和方向性趋势而非因果关系或精确预测。

6 结论

本研究提供了从骨免疫视角对纳米材料介导骨再生的科学和知识格局的综合映射。研究结果表明，该领域正从传统结构和成骨策略向主动调节免疫–材料相互作用和再生微环境的多功能方法演变。巨噬细胞相关研究、免疫调节和骨免疫调节在此转变中占据突出地位，同时与血管生成、组织工程、骨整合、抗菌策略和疾病特异性再生方法的整合日益增强。未来进展将取决于提高多细胞免疫调控的机制理解、开发可编程且生物学可预测的材料，以及建立临床相关的验证框架以促进纳米材料介导骨再生策略的转化。