妊娠晚期母体BMI与母体-胎盘-胎儿轴区间室特异性免疫-代谢特征的相关性

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Maternal late-pregnancy BMI is associated with compartment-specific immune-metabolic signatures across the maternal–placental–fetal axis

　　

中文翻译摘要 引言： 妊娠期母体体重指数（BMI）升高与不良母婴结局相关，然而连接母体代谢状态与胎盘功能及胎儿免疫发育的分子通路仍知之甚少。 方法： 研究人员对母体-胎盘-胎儿轴进行了多区室转录组学分析，并在一个更大的可用血浆样本集中辅以探索性细胞因子谱分析。在分娩时收集了可获得的母体外周血单个核细胞（PBMCs）、胎盘绒毛组织、脐血单个核细胞（CBMCs）、母体血浆和脐带血浆。来自20例足月妊娠的17份母体PBMC样本、18份CBMC样本和14份胎盘样本获得了RNA-seq数据，而Luminex分析则在31份母体血浆和31份脐带血浆样本中进行，包括RNA-seq队列中的可用血浆以及额外的纯血浆样本。在每个区室内分别以妊娠晚期BMI作为连续变量进行RNA-seq分析，随后进行Hallmark通路富集分析、共表达网络分析、细胞因子/趋化因子分析和靶向胎盘qRT-PCR验证。 结果： 较高的母体妊娠晚期BMI与母体、胎盘和胎儿区室中不同的转录程序相关。在母体PBMCs中，较高的妊娠晚期BMI与适度但协调的基因水平特征和选择性免疫激活的通路模式相关，同时伴随着代谢、炎症和氧化还原相关程序的广泛减弱。胎盘组织表现出最强的BMI相关转录组特征，其特点是代谢和应激反应激活，包括氧化磷酸化、活性氧信号传导、未折叠蛋白反应、DNA修复、MTORC1信号传导和脂肪生成的富集。探索性共表达分析进一步突出了候选的细胞外基质、血管界面和胎盘内分泌相关模块。在CBMCs中，较高的妊娠晚期BMI与胎儿免疫发育重塑相关，包括增殖通路富集以及炎症和免疫应答信号的相对减弱。探索性血浆细胞因子谱分析确定了与较高妊娠晚期BMI相关的名义上的区室特异性关联；然而，在多重检验校正后均无显著性。 讨论： 总体而言，多区室研究结果提名了候选线粒体、炎症、血管界面、细胞外基质和胎盘内分泌相关通路，以便在更大的独立队列中进行验证。

论文解读文章

研究背景与目的

妊娠期肥胖，定义为成人身体质量指数（BMI）≥30 kg/m²，在过去六十年间全球流行率持续上升，已成为育龄女性的重大公共卫生问题。孕期超重或肥胖与多种不良母婴结局密切相关，包括妊娠期糖尿病、子痫前期、早产、巨大儿、胎儿生长受限甚至死胎，其后代在出生后罹患肥胖、代谢性疾病、神经精神疾病及免疫功能紊乱的风险也显著增加。这些关联提示母体代谢状态在调节胎盘功能和胎儿发育中扮演着关键角色，然而，将升高的母体BMI与母婴结局联系起来的分子通路至今尚未被充分阐明。此前的研究大多聚焦于单一生物样本，如母血、胎盘或脐血，难以全面揭示母体代谢状态如何协同影响母体-胎盘-胎儿轴的各个层面。因此，本研究旨在通过多区室联合分析方法，系统探究妊娠晚期母体BMI升高与母体外周血、胎盘组织及胎儿脐血中分子特征变化的关系，为理解母体代谢影响胎儿编程的机制提供新线索。

研究方法概述

这是一项横断面研究，纳入2023年6月至2025年4月在亚特兰大格雷迪纪念医院行择期剖宫产的20名足月妊娠非洲裔美国产妇。研究人员采集了母体外周血、胎盘绒毛组织和脐带血，通过Ficoll密度梯度离心法分离母体外周血单个核细胞（PBMCs）和脐血单个核细胞（CBMCs），并对胎盘组织进行酶消化处理。利用RNA测序（RNA-seq）技术对17份母体PBMC、18份CBMC和14份胎盘样本进行转录组分析，以妊娠晚期BMI为连续变量，采用DESeq2进行差异表达分析，并通过fgseaMultilevel进行Hallmark通路富集分析。此外，利用CEMiTool工具在各区室内分别构建共表达网络，鉴定与BMI相关的基因模块。同时，在更大的队列（31份母体血浆和31份脐带血浆）中使用Luminex技术定量检测71种细胞因子和趋化因子。最后，对15份胎盘样本中的三个候选基因（FDXR、NMNAT2、ZFP57）进行实时荧光定量PCR（RT-qPCR）验证。

主要研究发现

3.1 研究设计与队列特征：研究对象均为非西班牙裔非洲裔美国人，妊娠晚期BMI中位数为34.4 kg/m²，所有新生儿均为足月分娩，男女各半。

3.2 全局转录组变异主要由母体-胎盘-胎儿轴的不同区室身份决定：主成分分析（PCA）显示，样本首先按区室分离，表明区室身份是转录组变异的主要来源，因此后续分析均在各自区室内独立进行。

3.3 较高妊娠晚期BMI与区室特异性转录组重塑相关：差异表达分析发现，胎盘组织受BMI影响最显著，其次是母体PBMCs和CBMCs。在母体PBMCs中，BMI升高与PEG10、FCRL2等基因上调及IL1R2、TARM1等下调相关；在胎盘中，ZFP57、NMNAT2等基因上调，而MGA、MACF1等下调；在CBMCs中，GPR21、MFAP5上调，XG、RBPMS2下调。敏感性分析表明，关键基因的关联方向在调整临床因素后保持一致。细胞组成估计分析未发现与BMI的显著关联，且调整后关键基因的关联方向不变。

3.4 整合的Hallmark通路分析揭示了不同区室间差异化的BMI相关通路模式：各区室呈现相反的通路方向性。例如，氧化磷酸化在胎盘中富集但在PBMCs中耗竭；脂肪生成在胎盘中正向富集，在PBMCs和CBMCs中负向富集。这表明母体PBMCs表现为选择性免疫激活伴随广泛的代谢衰减，胎盘表现为代谢和应激反应激活，而CBMCs则呈现增殖性重塑伴随炎症和免疫应答通路的相对减弱。

3.5 探索性共表达网络分析提名了BMI相关的炎症、血管和细胞外基质模块：在母体PBMCs中，模块M8与白细胞介素-10（IL-10）信号相关，模块M5富集血小板活化通路。在胎盘中，模块M1与细胞外基质和整合素相互作用相关，模块M2涉及血管壁细胞表面相互作用和红细胞/氧转运。在CBMCs中，模块M3与IL-10信号相关，模块M5捕获了细胞毒性/淋巴样相关程序，而血红素生物合成模块则在高BMI组中活性降低。

3.6 血浆细胞因子谱分析支持区室特异性的BMI相关免疫重塑：在母体血浆中，BMI每增加5个单位，MDC/CCL22名义上升高，而IL-28A、Eotaxin/CCL11和IL-9名义上降低。在脐带血浆中，MIP-1β/CCL4名义上升高，FLT-3L和IL-9名义上降低。然而，所有关联经多重检验校正后均不显著，仅为探索性发现。

3.7 选定胎盘转录本的探索性qRT-PCR评估：RT-qPCR验证结果显示，FDXR、NMNAT2和ZFP57的相对表达量与妊娠晚期BMI呈显著正相关，与RNA-seq结果一致。

结论与意义

本研究的结论是，较高的妊娠晚期母体BMI并非引发跨区室的统一炎症信号，而是与母体-胎盘-胎儿轴上分布式的、区室特异性的分子重塑相关。胎盘展现出最显著的BMI相关转录组特征，主要表现为代谢和应激反应的激活，这与其作为母胎界面的核心地位相符。同时，母体和胎儿免疫区室也发生了重塑：母体PBMCs呈现选择性免疫激活伴广泛代谢衰减，而胎儿CBMCs则表现为免疫发育重塑而非单纯的炎症激活。这些发现共同提出了一个模型，即母体代谢状态通过协调但不同的分子通路影响胎盘生物学和胎儿免疫发育，其中涉及线粒体功能、氧化应激、细胞外基质重塑、血管界面及胎盘内分泌等多个方面。本研究首次在同一妊娠队列中对母体、胎盘和胎儿三个区室进行了系统的多组学联合分析，为理解母体肥胖影响后代长期健康的机制提供了重要的探索性数据和候选通路。尽管样本量有限，但这些结果为未来在更大规模独立队列中开展验证研究奠定了坚实基础。