胆汁酸作为线粒体毒素：Fontan循环与射血分数保留心力衰竭的新见解

《Canadian Journal of Physiology and Pharmacology》：Bile acids as mitochondrial toxins: emerging insights in fontan and heart failure with preserved ejection fraction

　　

升高的胆汁酸（BAs），特别是疏水性次级胆汁酸，会损害多个器官的线粒体结构和功能。在心肌细胞中，病理性升高的循环胆汁酸会抑制线粒体生物发生、减少三磷酸腺苷（ATP）生成、破坏钙稳态并损害心肌能量代谢。这些改变促进氧化应激并激活线粒体凋亡通路，最终导致收缩功能障碍、舒张功能受损和心律失常风险增加。肝脏和骨骼肌中平行的线粒体损伤可能促成肝纤维化和肌肉减少症。累积证据表明，在Fontan循环（其中慢性肝淤血是该生理状态的内在特征）中，升高的循环胆汁酸不仅仅是生化伴随现象。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中，证据更为复杂：胆汁酸代谢和胆汁酸池组成可能发生改变，特别是在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和纤维化加重的情况下，但在单纯性脂肪变性中并未一致证明存在系统性胆汁酸过量。因此，本综述强调胆汁酸在Fontan循环和胆汁淤积性/肝硬化疾病状态中作为系统性线粒体毒素的作用，同时讨论MASLD/射血分数保留心力衰竭（HFpEF）作为一个新兴且产生假说的背景，在该背景下改变的胆汁酸信号可能参与心代谢功能障碍。本综述还强调了新兴的诊断机会，并支持旨在降低胆汁酸毒性或改善线粒体适应性的疗法，以改善这些患者的预后。

论文主体内容总结

背景

胆汁酸（BAs）传统上被认为参与胆固醇分解代谢和脂肪消化，但现已发现其作为关键信号分子影响组织代谢，并在异常升高时成为器官功能障碍的介质。BA过量与成人及儿童晚期肝病中肝硬化性心肌病特征的心脏功能障碍相关。肝硬化性心肌病的特征包括应激下收缩反应受损、舒张功能障碍、QT间期延长等电生理异常，其临床表现常与射血分数保留心力衰竭（HFpEF）重叠。其发病机制是多因素的，涉及β-肾上腺素能受体信号受损、G蛋白/cAMP应答改变、一氧化氮和一氧化碳信号增加、炎性细胞因子、内源性大麻素受体激活、心肌细胞膜流动性改变、钙处理异常、自主神经功能障碍以及心肌重构/纤维化。因此，BA介导的线粒体损伤应被视为这一更广泛病理生物学网络中的一个贡献机制，而非肝硬化或慢性肝病中心脏功能障碍的完整解释。循环BA浓度升高也与Fontan循环患者的心功能受损相关，这类患者几乎普遍发展为Fontan相关肝病（FALD）。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）日益被认为是常见的肥胖相关多系统疾病，并与HFpEF负担的增加密切相关。然而，与Fontan循环或肝硬化不同，单纯性MASLD并不一致地产生不成比例的系统性BA蓄积。

胆汁酸生物学与线粒体功能

在健康状态下，从肝脏胆固醇合成的BA分泌到胆汁中，维持在肠肝循环内，仅微量进入体循环。BA按来源分为初级BA和次级BA。肠道微生物作用倾向于将初级BA转化为更具疏水性的次级形式，从而增加BA池的整体疏水性和细胞毒性潜力。BA的心脏毒性早在1863年就有记载。疏水性BA对膜具有去污剂作用，可解偶联氧化磷酸化、产生活性氧（ROS）并触发细胞死亡通路，而亲水性熊去氧胆酸（UDCA）则可拮抗或逆转这些毒性效应。因此，FALD、胆汁淤积性/肝硬化状态、肠道菌群失调以及晚期代谢性肝病可能改变循环BA池，并促进更具疏水性的BA物种在多个器官中靶向线粒体。

线粒体功能障碍的机制方面

减少的线粒体含量与生物发生

慢性BA过载的一个后果是细胞内线粒体数量或生物量的减少。高BA水平可抑制线粒体生物发生程序，甚至触发线粒体降解。在分子层面，过量BA下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α），后者是驱动线粒体DNA复制和生物发生的总协调因子。BA诱导的线粒体丢失伴随着肌肉中自噬/线粒体自噬标志物的激活，表明疏水性BA通过促进清除或阻止新线粒体的产生而对线粒体产生有害影响。

受损的ATP产生与生物能量学

BA对线粒体最关键的影响之一是ATP生成能力的丧失。疏水性BA阻碍电子传递链并解偶联氧化磷酸化，导致ATP输出减少。实验表明，大多数疏水性BA显著抑制线粒体呼吸，其效应与其疏水程度成正比。这种生物能量学损伤伴随着线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放，进一步损害ATP合成。在体内和离体模型中，BA过量损害心肌细胞中的线粒体ATP产生，导致心脏功能障碍。

心肌细胞中钙处理的紊乱

BA还会干扰心肌细胞中的钙（Ca²⁺）处理，这对收缩、舒张、节律性和细胞信号传导至关重要。牛磺胆酸（TCA）会损害心肌细胞Ca²⁺动力学，导致心律失常性搏动。在机制上，除了肌浆网（SR），BA可能通过调节离子通道和转运体影响Ca²⁺处理。疏水性BA可激活心肌细胞BK通道，缩短动作电位并减少Ca²⁺内流，从而产生负性肌力作用。BA还可作用于G蛋白偶联受体以改变心肌细胞中的cAMP和Ca²⁺信号。

过量ROS与氧化应激

由BA引起的线粒体功能障碍与过量ROS的产生和氧化应激密切相关。疏水性BA是线粒体ROS产生的强效诱导剂。一种机制是电子传递链的解偶联：过量BA嵌入线粒体内膜并破坏质子梯度，导致电子泄漏并形成超氧化物。这些ROS反过来氧化脂质、蛋白质和DNA，导致细胞损伤。重要的是，ROS还通过开放MPTP启动恶性循环。

其他线粒体功能障碍通路

BA通过多种其他通路诱发线粒体功能障碍。一种是诱导MPTP，这导致随后细胞死亡级联反应的激活。疏水性BA是众所周知的MPTP诱导剂。BA还可以通过死亡受体信号促进Bax向线粒体易位和Bid切割，从而放大线粒体外膜透化和凋亡。另一个未被充分认识的结果是线粒体动力学的破坏，即分裂与融合的平衡。最后，BA激活某些信号通路如JNK、炎症小体等，通过促进心肌的炎性损伤或纤维化重塑间接影响线粒体功能。

潜在的治疗干预

解决BA诱导的线粒体功能障碍涉及减少毒性BA暴露或增强线粒体适应性。这可能通过用危害较小的亲水性物种替代毒性疏水性BA、通过螯合和抑制重吸收来降低循环水平、限制肝脏合成，或采用这些策略的组合来实现。亲水性BA如UDCA可以替代或置换疏水性BA，并显示出减轻心脏和肝脏纤维化的潜力。另一种策略是使用回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂降低总循环BA，这些药物通过阻断BA在肠道内的重吸收来中断肠肝循环并防止过载状态。保护线粒体的保肝药物如左卡尼汀补充也被发现可以改善BA诱导的线粒体损伤。

临床适用性与意义

BA过量与心脏功能障碍之间的临床关系不应被解释为总血清BA浓度的简单线性函数。胆汁淤积性肝病可能产生明显的系统性BA升高，但并非一致观察到明显严重的心脏功能障碍。BA毒性不仅取决于总浓度，还取决于BA种类、疏水性、结合状态、蛋白结合、细胞内可及性和总暴露持续时间。其次，许多胆汁淤积性肝病患者接受UDCA治疗，这可以将循环BA池转向更亲水且可能更低细胞毒性的谱系。第三，慢性肝病中的心脏功能障碍是多因素的，可能需要BA毒性、门静脉高压、全身炎症、自主神经功能障碍等因素之间的相互作用。第四，在Fontan循环中，慢性肝淤血、低心输出量、肠道菌群失调和进行性FALD可能创造一个独特的基质，使BA失调产生更大的血流动力学和系统性后果。

未来方向与研究机遇

未来的研究应超越总BA浓度，定义个体BA物种在Fontan循环和HFpEF中的纵向行为。需要将系列分析与肝淤血、纤维化、肠道微生物功能、运动能力、血流动力学和心肌能量学联系起来，以确定这些物种是否逐渐积累、随疾病活动波动或持续保持升高。利用人心肌细胞和患者衍生模型的机制研究应建立物种特异性线粒体损伤阈值，并阐明受体介导效应与去污剂样效应的区别。改变BA负荷或组成的治疗策略，包括螯合剂、UDCA、肝脏BA合成抑制剂和IBAT抑制剂，尚未在Fontan循环或HFpEF中进行足够的心脏线粒体或临床获益测试。因此，需要生物标志物指导的试验来识别响应表型，并确定BA调节是否能改善心肌能量学和功能结局。