FLT3-ITD等位基因比率在接受高剂量蒽环类药物联合FLT3抑制剂治疗的急性髓系白血病患者中的预后影响

《American Journal of Hematology》：Prognostic Impact of FLT3-ITD Allelic Ratio in AML Patients Treated With High-Dose Anthracycline and a FLT3 Inhibitor

摘要翻译：FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）在急性髓系白血病（AML）中的预后价值传统上根据ITD/野生型等位基因比率（AR）和NPM1共突变状态进行分层。研究人员评估了FLT3-ITD AR对入组前瞻性BIG-1研究的459例年龄小于60岁新诊断AML患者的预后影响，所有患者均接受了基于高剂量蒽环类药物的诱导化疗。自2018年起，FLT3突变病例加用米哚妥林（midostaurin）。AR与复合完全缓解（低AR vs. 高AR：81.7% vs. 79.6%，p=0.85）、总生存期（OS）（中位7.6 vs. 6.9年，p=0.25）、无复发生存期（中位2.0 vs. 1.7年，p=0.50）或无事件生存期（中位1.4 vs. 1.2年，p=0.58）均无显著关联。在多变量分析中，仅米哚妥林暴露（调整后风险比[aHR] 0.69，95% CI 0.50–0.95，p=0.024）和ELN-2022不良风险（aHR 1.66，95% CI 1.18–2.34，p=0.004）与OS独立相关。异基因造血干细胞移植与无复发生存期（aHR 0.40，95% CI 0.29–0.55，p<0.001）和无事件生存期（aHR 0.37，95% CI 0.27–0.51，p<0.001）改善相关，但与OS无关。这些结果表明，在当代临床实践中，接受强化蒽环类药物化疗联合米哚妥林治疗的年轻AML患者中，FLT3-ITD AR无独立预后影响。

论文解读：FLT3-ITD等位基因比率在当代AML治疗中的预后价值再评估

一、研究背景与目的

FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）是急性髓系白血病（AML）中最常见的基因改变之一，发生于20%–30%的病例。传统上，FLT3-ITD的预后价值根据ITD/野生型等位基因比率（AR）及NPM1共突变状态进行分层。在2017年欧洲白血病网（ELN）遗传风险分类中，高AR（≥0.5）且NPM1野生型被归为不良风险组，而低AR或NPM1突变型则归为中间风险组。然而，ELN-2022分类已删除AR指标，理由包括：AR检测缺乏标准化、FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改善了FLT3突变AML患者接受强化化疗的预后，以及微小残留病（MRD）在指导缓解后治疗中的作用日益凸显。但在RATIFY研究中，米哚妥林（midostaurin）在10年时仅将治愈率提高约5个百分点，其对FLT3-ITD预后影响的修正程度有限。此外，近期研究提示高FLT3-ITD AR即使在联合FLT3-TKI的强化化疗中仍可能具有不良预后意义。目前尚不明确，在高剂量蒽环类诱导化疗联合FLT3抑制剂的时代，NPM1阴性/FLT3-ITD高比率（NPM1^neg/FLT3-ITD^high）患者是否与ELN-2022分类中其他中间风险患者具有相同预后。因此，研究人员在法国急性白血病协作组的前瞻性BIG-1队列中，评估了FLT3-ITD AR对接受高剂量蒽环类诱导化疗、且自2018年起FLT3突变患者加用米哚妥林的年轻AML患者预后的影响。

二、研究方法概述

BIG-1是一项前瞻性多中心研究，纳入新诊断AML患者（18–60岁），排除急性早幼粒细胞白血病、核心结合因子AML、费城染色体阳性AML及继发于骨髓增殖性肿瘤的AML。诱导化疗采用高剂量蒽环类（柔红霉素90 mg/m²/天×3天或伊达比星9 mg/m²/天×5天）联合阿糖胞苷200 mg/m²/天×7天。2018年6月方案修订后，FLT3突变患者加用米哚妥林50 mg每日两次（D8-D21），并在巩固期及维持期继续使用。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点为无事件生存期（EFS）和无复发生存期（RFS）。FLT3-ITD采用毛细管电泳DNA片段分析检测，AR≥0.05为阳性。多变量Cox比例风险模型和Logistic回归模型用于评估预后因素，AR作为分类变量（<0.5 vs. ≥0.5）和连续变量（对数转换及样条模型）进行敏感性分析。研究队列包括2015年1月至2021年7月间入组的2023例患者中，1990例具有FLT3-ITD状态数据，其中459例（23.1%）为FLT3-ITD阳性，构成研究队列。

三、主要研究结果

（一）研究人群特征

459例FLT3-ITD阳性患者中，186例（40.5%）为高AR（≥0.5），273例（59.5%）为低AR（<0.5）。中位年龄49.9岁，56.9%为女性。高AR患者更常见原发AML（97.8% vs. 91.9%，p=0.019），且基线白细胞计数（中位47.9×10⁹/L vs. 15.6×10⁹/L，p<0.001）、外周血和骨髓原始细胞比例均显著更高。高AR患者接受米哚妥林治疗的比例更高（40.3% vs. 28.6%，p=0.009），接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的比例也更高（75.3% vs. 66.7%，p=0.048），包括在首次完全缓解期（CR1）移植（49.5% vs. 35.5%，p=0.003）。

（二）复合完全缓解

复合完全缓解（cCR，包括CR+CRi+CRp）率在高AR与低AR患者间无显著差异：1个疗程后为79.6% vs. 81.7%（p=0.85），2个疗程后为92.4% vs. 90.1%（p=0.83）。多变量分析显示，与cCR独立相关的因素为米哚妥林（调整后优势比[aOR]=3.42，95% CI 1.45–8.07，p=0.005）、柔红霉素（aOR=2.21，95% CI 1.12–4.34，p=0.022）以及ELN-2022不良风险（aOR=0.30，95% CI 0.15–0.61，p<0.001），而AR无显著影响。

（三）总生存期

单变量分析中，NPM1突变（HR=0.7，p=0.011）和米哚妥林（HR=0.69，p=0.022）与死亡风险降低相关，ELN-2022不良风险与死亡风险增加相关（HR=1.47，p=0.019）。多变量分析中，AR与死亡风险无独立关联，无论是否限于接受米哚妥林治疗的患者（aHR=1.43，p=0.20）或未接受者（aHR=1.16，p=0.38）。唯一与OS独立相关的因素为米哚妥林（aHR=0.69，95% CI 0.50–0.95，p=0.024）和ELN-2022不良风险（aHR=1.66，95% CI 1.18–2.34，p=0.004）。低AR与高AR患者的中位OS分别为7.6年和6.9年（log-rank p=0.25），5年OS率分别为58%和51%。

（四）无复发生存期和无事件生存期

AR与RFS（HR=1.09，p=0.50）和EFS（HR=1.07，p=0.58）均无显著关联。多变量分析中，仅米哚妥林降低RFS事件风险（aHR=0.69，95% CI 0.51–0.92，p=0.012）和EFS事件风险（aHR=0.63，95% CI 0.48–0.83，p=0.001）。低AR与高AR患者的中位RFS分别为2.0年和1.7年（p=0.50），中位EFS分别为1.4年和1.2年（p=0.58）。当allo-HSCT作为时变协变量纳入模型时，AR仍无预后影响。

（五）敏感性分析

将AR作为连续变量进行分析时，线性模型为最佳拟合（最低BIC），AR与任何终点均无显著关联，与主分析结果一致。

四、讨论与结论

本研究结果表明，在接受高剂量蒽环类诱导化疗联合米哚妥林治疗的年轻FLT3-ITD阳性AML患者中，FLT3-ITD AR对OS、缓解率、EFS和RFS均无独立预后影响，且这一现象在未接受米哚妥林的患者中同样存在，提示米哚妥林的获益并非完全消除AR预后价值的唯一原因。既往研究结果存在争议：RATIFY研究中米哚妥林对OS的改善在高、低AR患者间无差异，但AMLSG Ⅱ期研究显示高AR与更差的EFS独立相关（该研究诱导化疗柔红霉素剂量为60 mg/m²/天），而QuANTUM-First研究中quizartinib的OS获益仅限于FLT3-ITD变异等位基因频率（VAF）>50%的患者。本研究的高剂量蒽环类诱导方案（柔红霉素90 mg/m²/天或伊达比星9 mg/m²/天）可能部分解释了AR预后价值的消失。此外，本队列中allo-HSCT率高达70.2%（CR1移植率41.2%），但AMLSG研究中移植率相似（72.9%）却仍观察到AR的预后影响，故移植率并非唯一解释。复发/难治患者中吉瑞替尼（gilteritinib）的挽救治疗也可能削弱AR对OS的影响。

研究结论：在当代临床实践中，接受高剂量蒽环类化疗联合米哚妥林治疗的年轻AML患者中，FLT3-ITD AR已不再具有独立的预后分层价值。这些结果支持ELN-2022分类中删除FLT3-ITD AR的决定。未来涉及FLT3-ITD突变患者的新药联合研究仍需继续评估AR的预后作用，以确定其在不同治疗背景下是否仍然重要，并最终可能指导治疗决策。