氨吡啶（Fampridine）添加治疗对视神经脊髓炎谱系疾病难治性视神经炎的疗效研究

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Efficacy of Fampridine on Refractory Optic Neuritis in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders

　　

背景：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）通常以急性难治性视神经炎（ON）为表现。然而，目前缺乏有效的治疗手段来改善其恢复。由于氨吡啶已被发现可改善多发性硬化（MS）及MS相关性视神经炎的预后，有必要探索氨吡啶对NMOSD-ON视觉功能的作用。 方法：纳入年龄14–80岁、起病2周内发生急性难治性AQP4-IgG阳性视神经炎且接受大剂量糖皮质激素治疗的患者。将接受缓释氨吡啶（4-氨基吡啶，4-AP）添加治疗3个月的患者与未接受4-AP（非4-AP）的患者进行比较。从基线至6个月随访期间，测量视觉功能评分（VFS）、视神经脊髓损伤量表（OSIS）、最小分辨角对数（LogMAR）视力（VA）、静态视野平均偏差（MD）值及视网膜神经纤维层（RNFL）厚度。 结果：与对照组（非4-AP）相比，4-AP添加治疗组患者在3个月和6个月时VFS或OSIS的改善幅度均更大（所有p < 0.05）。4-AP添加治疗还提高了3个月时视神经炎获得更好改善（VFS ≤ 2）的比例（36.4% vs. 对照组7.1%，经血浆置换校正后p < 0.05），且4-AP在6个月时改善了视野（经血浆置换校正后p < 0.05）。 结论：氨吡啶作为添加治疗对难治性NMOSD-ON具有潜在的功能获益，可改善视神经炎发作后的视觉功能。

论文解读

一、研究背景与问题

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组以自身抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，视神经炎（ON）和脊髓炎是其核心临床表现，在东亚和非洲人群中更为常见。中国NMOSD的发病率约为美国、西班牙、奥地利、澳大利亚等国的五倍以上，患者总数也高于其他国家。NMOSD常以视神经炎的首发或反复发作为表现，一旦发作，约30%的患者会出现严重的视神经损伤和视力丧失，甚至导致失明。该病好发于中青年人群（中位年龄35–37岁），多数患者发病后因残疾丧失劳动能力和日常生活能力，给家庭和社会带来沉重的经济与疾病负担。

然而，目前缺乏能够有效改善NMOSD视神经或脊髓损伤的药物，且视神经损伤的恢复和预后远差于脊髓损伤，患者常遗留严重视力丧失或失明，严重影响生活质量。氨吡啶缓释片（Fampridine SR，即4-氨基吡啶（4-AP）的缓释制剂）可通过阻断脱髓鞘后轴突表面的钾离子通道，恢复轴突神经传导的动作电位并改善脱髓鞘后的轴突传导功能，最终改善患者的运动功能和行走功能，甚至改善认知功能。目前氨吡啶缓释片已被纳入多发性硬化（MS）治疗指南。近年研究发现氨吡啶还能改善视神经炎损伤后的视觉功能，其治疗机制与减轻患者视网膜神经纤维层（RNFL）变薄程度有关。此外，氨吡啶还具有非轴突依赖的神经修复作用，可改善其他神经退行性疾病的预后。这些研究提示氨吡啶缓释片可能改善NMOSD视神经损伤。为验证氨吡啶缓释片的疗效，研究人员开展了这项回顾性队列研究，比较氨吡啶缓释片对NMOSD后视神经功能的影响。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为一项回顾性队列研究，患者来源于三个中心：中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学中山眼科中心和中山大学孙逸仙纪念医院深汕医学中心。入组后于2020年1月至2024年12月在中山大学孙逸仙纪念医院进行随访。研究经中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会批准，所有参与者均签署书面知情同意书。研究采用的主要技术方法包括：视力（VA）采用Snellen视力表测量最佳矫正高对比视力并转换为LogMAR值；视野采用Humphrey视野分析仪评估静态视野平均偏差（MD）值；RNFL厚度采用光学相干断层扫描（OCT）测量；视觉功能评分（VFS）和视神经脊髓损伤量表（OSIS）用于评估视功能。统计分析使用R软件，采用线性混合效应模型（LMMs）分析两组随时间的变化差异，组间比较采用Fisher精确检验、卡方检验、t检验或Mann–Whitney U检验。

三、研究结果

（一）基线特征

共纳入31例患者的39次视神经炎发作并完成随访，其中11次视神经炎发作接受氨吡啶缓释片（4-AP）添加治疗3个月，其余28次作为对照组（非4-AP）。4-AP组全部为女性（100.0% vs. 85.7%），两组其他临床特征相似（p > 0.05），但4-AP组既往接受血浆置换（PE）的比例显著高于对照组（90.0% vs. 25.0%，p < 0.001）。基线时两组LogMAR VA、视野MD值、VFS、OSIS及RNFL厚度均无显著差异。

（二）主要结局

4-AP组从基线至3个月的VFS平均降低分数显著大于非4-AP组（中位降低分数：2 vs. 0，平均差异：1.3，95% CI：0.2至2.4；未校正p = 0.023，经PE校正后p = 0.019），表明4-AP添加治疗组在3个月随访时视觉功能改善程度更大。

（三）次要结局

从基线至6个月的VFS降低分数同样在4-AP组显著更大（中位降低分数：2 vs. 0，平均差异：1.3，95% CI：0.2至2.4；未校正p = 0.017，经PE校正后p = 0.015）。3个月和6个月时OSIS评分的降低幅度在4-AP组也显著更大（3个月未校正p = 0.010，6个月未校正p = 0.015），但经PE校正后差异不再显著。3个月时4-AP组达到VFS ≤ 2的患者比例显著高于对照组（36.4% vs. 7.1%，未校正p = 0.042）；达到OSIS ≤ 2的比例也更高（45.5% vs. 10.7%，未校正p = 0.028）。3个月时4-AP组LogMAR VA改善幅度更大（中位变化：1.6 vs. 0.1，平均差异：0.7，95% CI：0.0至1.4；p = 0.043），但经PE校正后不再显著。6个月时4-AP组视野MD值改善显著大于对照组（中位变化：19.9 vs. 0.00，平均差异：9.0，95% CI：2.9至15.1；p = 0.004，经PE校正后p = 0.014）。两组在3个月和6个月时RNFL厚度减少方面无显著差异。

（四）安全性

4-AP添加治疗组9例患者中有2例（22.1%）在最初2周内出现失眠，随访期间未报告其他不良事件。

四、讨论与结论

本研究发现氨吡啶缓释片添加治疗可改善NMOSD-ON患者的视觉功能结局。与单纯标准治疗相比，氨吡啶缓释片添加治疗在3个月和6个月时VFS或OSIS的改善幅度更大（经PE校正后p < 0.05），3个月时达到良好恢复（VFS ≤ 2）的比例提高至约36.4%（对照组为7.1%），同时改善了视力和视野MD值。但氨吡啶的疗效可能并非通过减轻视神经炎发作后RNFL丢失来实现。

NMOSD-ON与MS-ON在结构损伤模式上存在差异：NMOSD-ON有更严重的RNFL丢失，提示更严重的视网膜和轴突损伤，而MS-ON以脱髓鞘为主且RNFL相对保留。既往针对ON的神经保护药物试验中，美金刚和苯妥英虽可恢复RNFL丢失，但未改善视功能；促红细胞生成素和opicinumab试验未发现疗效。氨吡啶在MS-ON研究中被发现可稳定RNFL丢失和EDSS评分，提示电压门控钾通道阻断可改善MS-ON的结构结局。近年研究还发现4-AP在视网膜轴突损伤和脑外伤中可促进轴突和突触再生，在外周神经损伤中也可改善功能，提示4-AP可能通过轴突保护功能改善NMOSD-ON。

本研究存在以下局限性：样本量较小，需进一步开展2期或3期临床试验验证；患者未随机分配至治疗组，可能存在偏倚，但通过线性模型回归减少混杂因素影响后结果未改变；未随访视觉诱发电位（VEP）和神经节细胞复合体（GCC）厚度等指标。

研究结论：本研究发现氨吡啶缓释片治疗NMOSD-ON可改善视觉功能并提高受累视神经的恢复状态。该治疗效果有待大样本研究进一步验证，其潜在机制有待未来深入探索。