《Histopathology》：PLAG1-rearranged paediatric fibromyxoid tumour: clinicopathological, molecular and epigenetic analysis of 10 cases supporting a morphological spectrum with lipoblastoma
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摘要
目的：儿童PLAG1重排纤维黏液样肿瘤（paediatric PLAG1-rearranged fibromyxoid tumour, P-FMT）是一种新近认识的软组织肿瘤，其特征为以纤维黏液样形态为主、脂肪细胞分化缺失或极少，并恒定表达CD34和de
摘要
目的：儿童PLAG1重排纤维黏液样肿瘤（paediatric PLAG1-rearranged fibromyxoid tumour, P-FMT）是一种新近认识的软组织肿瘤，其特征为以纤维黏液样形态为主、脂肪细胞分化缺失或极少，并恒定表达CD34和desmin。目前对于P-FMT究竟是一种独立肿瘤实体，还是脂肪母细胞瘤的一种形态学变异，尚存争议。本研究旨在更全面地阐明P-FMT的特征，并评估其与脂肪母细胞瘤的关系。
方法与结果：研究人员汇集了迄今最大规模的P-FMT队列（n=10），并进行了全面的临床病理、分子及表观遗传学表征。该队列包含5例男性和5例女性，年龄从3个月至10岁（中位年龄4岁），肿瘤发生于四肢、躯干及颈部。组织学上，所有病例均为边界清楚的病变，由位于胶原性至黏液样间质中的温和梭形纤维母细胞构成；其中2例局灶含有成熟脂肪细胞。所有肿瘤均表达CD34和desmin。通过荧光原位杂交或分子测序证实了PLAG1重排，鉴定出的融合伙伴基因包括COL1A2（n=3）、MEG3（n=2）、BOC（n=1）、YWHAZ（n=1）、EEF1A1（n=1）及CHCHD7（n=1）。DNA甲基化分析显示，所有P-FMT在层次聚类和降维分析中均与脂肪母细胞瘤聚为一组，并与其他间叶性肿瘤分开。拷贝数谱显示P-FMT和脂肪母细胞瘤均存在具有统计学意义的8号染色体获得。所有具有随访数据（中位随访22个月）的病例均表现为良性行为，无复发。
结论：本研究发现P-FMT在形态学上与纤维母细胞型脂肪母细胞瘤相似，并与经典脂肪母细胞瘤存在多重相似性，包括相同的免疫表型、具有重叠伙伴基因的PLAG1重排、共同的表观遗传学特征以及一致的良性临床行为。这些结果支持将P-FMT归类为脂肪母细胞瘤谱系内的一种纤维母细胞型或极少脂肪细胞分化亚型，而非一种独立的肿瘤实体。
论文解读：PLAG1重排儿童纤维黏液样肿瘤与脂肪母细胞瘤的谱系关系
一、研究背景与科学问题
PLAG1（pleomorphic adenoma gene 1）基因融合可见于多种人类肿瘤，包括涎腺肿瘤、皮肤肿瘤及软组织肿瘤。在皮肤和深部间叶性肿瘤中，PLAG1基因重排最常见于脂肪母细胞瘤和皮肤肌上皮瘤/混合瘤。2021年，Chung等人首次报道了3例以纤维黏液样形态为主且伴有PLAG1重排的儿童软组织肿瘤，命名为PLAG1融合的儿童纤维黏液样肿瘤（P-FMT）。此后，陆续有儿童及少数成人病例被报道。
自P-FMT被描述以来，其与脂肪母细胞瘤的关系便成为核心争议问题。两种肿瘤均主要发生于幼儿，且具有重叠的PLAG1融合伙伴基因，包括YWHAZ、COL3A1和EEF1A1。组织学上，部分老年个体的脂肪母细胞瘤可显示显著的纤维母细胞过度增生（即"纤维母细胞型"变异型），而少数P-FMT病例则显示局灶性脂肪分化。这些重叠特征引发了P-FMT可能代表脂肪母细胞瘤一种形态学变异型的学术思考。然而，由于此前报道的病例数量有限，缺乏系统的分子和表观遗传学数据，这一问题尚未得到明确解答。
二、研究内容与主要结论
研究人员汇集了迄今最大规模的P-FMT队列（n=10），进行了全面的临床病理、分子及表观遗传学表征，以评估其与脂肪母细胞瘤及其他软组织肿瘤的关系。研究得出以下核心结论：P-FMT在形态学上与纤维母细胞型脂肪母细胞瘤高度相似，并具有相同的免疫表型、重叠的PLAG1融合伙伴基因、共同的DNA甲基化特征以及一致的良性临床行为。这些发现支持将P-FMT归类为脂肪母细胞瘤谱系内的一种纤维母细胞型或极少脂肪细胞分化亚型，而非独立肿瘤实体。
三、主要技术方法
研究人员从两家参与机构的病理档案中检索2021至2024年间确诊为P-FMT且经二代测序或荧光原位杂交证实PLAG1基因重排的病例，仅纳入切除标本。作为对照，选取了两家机构最近诊断的11例组织学典型的脂肪母细胞瘤。采用的技术方法包括：①荧光原位杂交（FISH）检测PLAG1基因断裂重排；②全转录组RNA测序或靶向RNA测序鉴定基因融合及变异；③Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip芯片（850k）进行全基因组DNA甲基化分析，并通过无监督层次聚类和t-SNE（t分布随机邻域嵌入）降维分析与公开的间叶性肿瘤甲基化参考队列（Heidelberg肉瘤甲基化分类器参考队列，GSE140686）进行比较；④基于甲基化芯片数据进行拷贝数变异（CNV）分析，并采用GISTIC2.0软件鉴定显著复发性拷贝数改变。
四、研究结果
1. 临床与组织病理学特征
队列包含10例P-FMT，男女各5例，年龄3个月至10岁（中位4岁）。肿瘤发生于四肢（n=3）、躯干（n=5）和颈部（n=2），临床表现为缓慢生长的肿块。影像学显示边界清楚、信号不均的肿块，大小2.5至7.1cm。大体上肿瘤呈白色、结节状、质硬且切面呈旋涡状，无明显黄色区域。组织学上，所有肿瘤均为边界清楚、无包膜的病变，细胞密度轻至中度，由排列紊乱的纤维母细胞样梭形细胞束构成，间质为胶原性至局灶黏液样。1例显示局灶性浸润性包绕外周骨骼肌。黏液样区域内可见丛状血管，类似脂肪母细胞瘤的表现。所有病例均未见核分裂象。2例（FMT-9和FMT-10）在黏液样区域内含有微小灶状成熟脂肪细胞。免疫组化方面，所有肿瘤均弥漫或斑片状表达CD34（10/10）和desmin（10/10），6/10例S100呈斑片状表达，所有检测病例（5/5）PLAG1呈弥漫核阳性。其他免疫标志物（包括SMA、beta-catenin、MUC4、SOX10、EMA、ALK、BCOR等）均为阴性。会诊病例中，转诊诊断包括Gardner纤维瘤1例、硬纤维瘤型纤维瘤病2例和结节性筋膜炎1例。
2. 分子遗传学特征
所有10例均通过FISH（n=1）或二代测序（n=9）证实PLAG1基因重排。鉴定出的融合伙伴基因包括COL1A2（n=3）、MEG3（n=2）、BOC（n=1）、YWHAZ（n=1）、CHCHD7（n=1）和EEF1A1（n=1）。所有融合均导致启动子交换，保留PLAG1完整编码区，从而过表达全长PLAG1蛋白。
3. DNA甲基化分析结果
无监督层次聚类和t-SNE分析显示，脂肪母细胞瘤形成一个与高分化脂肪肉瘤和脂肪瘤等脂肪细胞肿瘤密切相关但可区分的独立簇。所有P-FMT病例（包括2例含稀少脂肪细胞的肿瘤）均聚类于脂肪母细胞瘤组附近，位于t-SNE甲基化空间的脂肪细胞肿瘤区域，并与纤维母细胞性参考肿瘤类别明确分离。累积拷贝数分析显示，P-FMT和脂肪母细胞瘤均存在8号染色体长臂（8q）获得，发生率分别为20%（2/10）和18%（2/11）。GISTIC2分析证实8q获得在两种肿瘤中均具有统计学显著性（P-FMT峰值区域为8q12.1，脂肪母细胞瘤为8q13.3），该区域对应PLAG1基因座。未发现其他统计学显著的区域性拷贝数改变。
五、讨论与结论
讨论部分总结：结合既往文献，迄今共报道21例P-FMT。该肿瘤男女发病率相当，主要发生于婴幼儿和儿童（中位年龄4岁），罕见成人病例。多数P-FMT发生于四肢深部软组织或头颈部。所有具有随访记录的病例均表现为一致的良性行为，无复发。组织学上，P-FMT为无包膜结节状病变，呈"单相"或"双相"形态，由稀疏细胞性纤维母细胞区域与淡染黏液样至双嗜性区域交替构成。免疫组化恒定表达CD34和desmin。转录组测序显示所有融合均涉及PLAG1外显子2、3或4，通过启动子交换导致PLAG1完整编码区过表达。
多项证据支持P-FMT与脂肪母细胞瘤的关系：两者共享相同的致癌驱动因素——PLAG1启动子交换重排，且融合伙伴基因在脂肪母细胞瘤中有充分记录；脂肪母细胞瘤的"纤维母细胞型"变异型在组织学上与P-FMT极为相似；少数P-FMT含局灶性脂肪细胞，提示两者可能存在于形态学连续谱上；CD34和desmin双阳性在两种肿瘤中一致出现；DNA甲基化分析进一步支持两者关系密切，同时与其他间叶性纤维母细胞肿瘤分离；拷贝数谱显示两者均存在8q12-13获得，与PLAG1基因座相关。重要的是，即使在切缘阳性（本队列7/10例）的情况下，两种肿瘤均呈良性临床经过。
P-FMT/非脂肪细胞性纤维母细胞型脂肪母细胞瘤在诊断上具有挑战性，需与多种良性或低级别梭形细胞肿瘤鉴别，包括硬纤维瘤型纤维瘤病、结节性筋膜炎、低级别纤维黏液样肉瘤、梭形细胞脂肪瘤、非典型脂肪瘤性肿瘤、PRRX1重排纤维母细胞肿瘤及肌纤维母细胞瘤等。在适当的组织学背景下，PLAG1免疫组化或FISH/NGS检测PLAG1重排可避免诊断错误。
研究结论翻译：研究人员全面表征了迄今报道的最大规模儿童P-FMT队列。研究结果进一步支持以下观点：儿童P-FMT代表脂肪母细胞瘤谱系内的一种纤维母细胞型或极少脂肪细胞分化形态学变异型，其通过共享的免疫组化、分子和表观遗传学特征而统一。其一致的良性行为支持采用与脂肪母细胞瘤相似的临床管理策略。研究人员建议在儿童中采用"纤维母细胞型/纤维黏液样脂肪母细胞瘤"这一术语，以避免与其他无关肿瘤类型混淆。成人中这些肿瘤的关系和命名有待进一步研究。最后，建议在儿童纤维母细胞性和纤维黏液样肿瘤中考虑PLAG1检测（分子或免疫组化），以避免误诊。
