脂肪性肝病中的肝窦脂质阻塞（LOS）：一种潜在严重的并发症

《Histopathology》：Lipidic obstruction of sinusoids (LOS): a potentially serious complication of steatotic liver disease

　　

摘要 引言：在常规检查脂肪性肝病（steatotic liver disease，SLD）患者的标本时，研究人员反复观察到一种特殊现象，其特征为肝窦被脂质空泡阻塞（肝窦脂质阻塞，lipidic obstruction of sinusoids，LOS）。这些改变类似于肝移植（liver transplantation，LT）后的并发症——假性紫癜性脂肪变性（pseudopeliotic steatosis，PPS），但值得注意的是，其发生并不局限于该背景。本研究旨在确定LOS的诊断指标并评估其临床意义。 方法：对2019年至2024年间送检至研究机构的SLD肝脏标本进行LOS筛查。通过辅助染色（Gomori银染、CD68、IV型胶原蛋白）证实脂肪的细胞外性质及肝窦受压情况。通过测量脂质湖的面积和最大直径对LOS程度进行量化。对LOS患者的临床病程进行回顾性评估，并与组织学发现进行相关性分析。 结果：在8例患者中观察到LOS，范围从局灶性到非常广泛的细胞外脂肪。诊断基于常规组织学，辅以IV型胶原蛋白染色显示肝窦双轮廓。形态学发现提示肝窦脂质阻塞是关键的病理生理因素。LOS与肝坏死及巨噬细胞活化相关。LOS患者的临床病程各异，从亚临床到重症，包括需要肝移植（LT）甚至死亡。脂质湖的范围与临床病程的严重程度相关。 结论：研究人员建议使用LOS这一术语来描述一种特定的肝损伤模式，该模式可发生在移植背景之外的SLD中，并可能导致肝血流量受损。LOS与从亚临床到致命性的多种临床表现相关。临床医生和病理学家应认识到这一SLD并发症，其通过肝脏组织学进行诊断。

论文解读

一、研究背景与目的

脂肪性肝病（steatotic liver disease，SLD）是全球范围内日益常见的慢性肝病，其疾病谱涵盖从单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎、肝纤维化乃至肝硬化。在肝移植（liver transplantation，LT）领域，一种被称为假性紫癜性脂肪变性（pseudopeliotic steatosis，PPS）的病变已被充分认识，其发生于移植后缺血再灌注损伤背景下，表现为肝窦被细胞外脂质球阻塞。然而，PPS是否能在非移植背景下自发产生，此前仅有零星的尸检病例报告支持。在常规病理检查中，研究人员反复观察到SLD患者肝活检标本中出现类似PPS的形态学改变，即肝窦被脂质空泡阻塞，但患者并无移植史。这一现象提示可能存在一种尚未被系统描述的、发生于非移植背景下的SLD并发症。因此，本研究旨在系统描述这一现象，将其命名为肝窦脂质阻塞（lipidic obstruction of sinusoids，LOS），并确定其诊断指标、临床意义及与预后的相关性。

二、研究设计与方法

本研究为回顾性病例系列研究，纳入了2019年至2024年间苏黎世大学医院病理研究所收到的非移植患者肝脏标本。纳入标准为存在大泡性脂肪变性≥5%且具有假性紫癜样形态学改变（包括任何形式的细胞外脂质球、失轮廓脂质湖或融合脂质球）的病例。最终共纳入8例患者，其中7例来自苏黎世大学医院病理档案（含会诊病例），1例由阿劳州立医院提供。研究采用苏黎世大学医院肝病与胃肠病科转诊患者的常规肝活检标本，适应症包括转氨酶升高、肝脏占位、不明原因门静脉高压或影像学异常。

三、主要技术方法

研究采用常规组织化学染色（苏木精-伊红染色、过碘酸雪夫染色、Gomori银染、天狼星红染色）及免疫组织化学染色（IV型胶原蛋白单克隆抗体C IV 22，1:30稀释；CD68单克隆抗体PG-M1，1:100稀释）进行组织学评估。组织学评分采用国际标准的SAF评分（脂肪变性-活动度-纤维化评分）和SALVE评分（酒精性肝病评分系统）。LOS定量分析通过在数字化HE扫描片上划定热点区域，每例选取两个1平方毫米区域，计算脂质湖占据总面积的平均比例，并测量最大融合性细胞外脂质池的直径。统计学分析采用非参数Mann–Whitney检验和Spearman相关系数。

四、研究结果

患者特征：8例患者均为成年人，年龄29至62岁。除1例外均有SLD病史。3例为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），3例为酒精相关性肝病（ALD），其中2例合并慢性乙型肝炎和晚期肝纤维化。1例（患者3）在无代谢危险因素和否认饮酒的情况下出现显著脂肪变性，药物性肝损伤（DILI）被讨论为急性肝衰竭的可能诱因。

临床病程与结局：临床表现从一过性转氨酶轻度升高（患者1）到急性肝炎（患者4）、慢加急性肝衰竭（患者2和7），乃至暴发性急性肝衰竭（患者3、5和8）不等。患者6出现化脓性胆管炎合并肝脓肿。2例患者（患者6和7）需接受肝移植（LT），其中1例术后因血管并发症短期内死亡。患者8因不明原因非肝硬化性门静脉高压（NCPH）和急性肝衰竭死亡。

组织学发现：所有病例均显示肝细胞脂肪变，以大泡性为主，范围从<5%（患者1）到>90%（患者7）。LOS表现为大小超过细胞内脂滴的细胞外脂质球，呈轮廓清晰的形态各异的聚集。5/8例呈小叶3区分布模式。患者1-5显示轻度改变，脂质湖占据组织面积最高达12%；患者6、7、8显示显著的融合性脂质湖，占据面积37.5%至84.1%，且均伴有>60%的大滴型大泡性脂肪变性。急性肝衰竭需移植组的脂质湖最大直径和组织占据百分比显著高于轻度病程组。IV型胶原蛋白染色在5/8例（患者3、5-8）清晰显示肝窦双轮廓，证实脂质沉积位于窦外并造成肝窦压迫；2例（患者2和4）因组织量或活性有限而显示可疑狭窄；1例（患者1）染色结果无法明确判读。3例观察到肝窦扩张，提示存在窦内脂质球。5/8例（患者3-7）LOS与实质坏死直接相关，表现为带状或不规则坏死灶；患者6显示直径达数厘米的大范围坏死灶。2例无明显坏死（患者8和2），此2例巨噬细胞活化程度亦很低。相关分析显示脂质湖最大直径与IV型胶原蛋白双轮廓膜丰度呈正相关（r=0.82；P<0.02），但与CD68阳性巨噬细胞活化无显著相关。

五、讨论与结论

讨论总结：研究人员提出以LOS替代PPS来命名该现象，理由如下：第一，“脂肪变性”在定义上指肝细胞内的脂质蓄积，而PPS中脂质位于细胞外，严格意义上不符合脂肪变性的定义；第二，肝窦压迫主要由Disse间隙的脂质湖引起，但部分脂质亦见于窦内，两种形式均导致肝窦阻塞；第三，缺血再灌注损伤在移植背景之外不会自然发生，提示存在不同的病理机制。LOS可能对肝脏灌注产生负面影响，增加肝失代偿风险，加重或导致实质坏死。患者8的病例提示LOS应被列入非肝硬化性门静脉高压（NCPH）的病因清单，特别是在急性起病的情况下。LOS的诊断依赖于多项组织学特征的综合评估：融合性脂质湖为主要发现，IV型胶原蛋白染色显示肝窦双轮廓对支持诊断具有重要价值，CD68染色标记巨噬细胞对脂质空泡的包绕有助于确认脂肪的细胞外定位。在HE染色形态学疑似的基础上，可通过IV型胶原蛋白和CD68免疫组化染色之一或两者进行确认。鉴于MASLD全球患病率迅速上升，重度脂肪变性病例日益增多，在肝损伤背景下此类肝脏特别容易发生广泛的LOS，可能导致血流动力学相关的重症全身性疾病，如急性NCPH、急性肝衰竭甚至死亡。

结论翻译：LOS是SLD的一种特殊类型的肝损伤，可通过细胞外脂质湖的最大直径、IV型胶原蛋白染色中丰富的肝窦双轮廓以及巨噬细胞活化来最佳预测。鉴于MASLD的流行病学动态变化，在临床实践中认识非移植相关LOS的存在至关重要。这是正确解读与LOS相关的临床表现的前提。由于LOS通过组织学诊断，病理学家必须熟悉其有时较为隐匿的组织学发现。清晰的跨学科沟通对于考虑LOS相关病理生理学方面（如广泛肝坏死和NCPH）的治疗决策至关重要。