阻塞性睡眠呼吸暂停的血管周围间隙影像标志物与类淋巴系统功能：系统评价与Meta分析

《Neurobiology of Disease》：Perivascular space imaging marker and glymphatic function in obstructive sleep apnea: A systematic review and meta-analysis

　　

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）与影像学可见的血管周围间隙（perivascular space，PVS）的存在相关，后者是脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）公认的神经影像学生物标志物。存在严重程度依赖性关联，即更严重的OSA与更高的PVS负荷几率相关。OSA与类淋巴系统替代标志物受损相关，证据是沿血管周围间隙的弥散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）指数降低。这些结果表明，OSA可能是脑小血管病发病机制及痴呆发展的一个驱动因素。

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一组累及脑小穿通动脉、毛细血管和小静脉的病理过程，主要影响皮质下灰白质，常见影像学表现包括白质高信号、无症状腔隙性梗死、脑微出血和扩大的血管周围间隙（perivascular space，PVS）。CSVD约占所有缺血性卒中的四分之一，并与血管性痴呆、阿尔茨海默病及相关认知、步态和情绪障碍密切相关。然而，传统血管危险因素如高血压、糖尿病和吸烟仅能解释约2%的CSVD病变负担变异，且针对这些因素的干预临床试验未能有效预防卒中或延缓认知衰退。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种以睡眠期间上气道反复狭窄或塌陷为特征的疾病，已被确立为心血管疾病和认知障碍的危险因素。既往系统评价显示OSA与白质高信号和无症状腔隙性梗死相关，但OSA与PVS负荷的关系因原始研究不足而难以评估。此外，类淋巴系统是睡眠期活跃的脑内代谢废物清除网络，可通过沿血管周围间隙的弥散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）指数进行无创评估。因此，研究人员开展本系统评价与Meta分析，旨在探讨不同严重程度OSA对PVS负荷及类淋巴功能的影响。

研究人员系统检索MEDLINE、Scopus和Embase数据库，遵循MOOSE和PRISMA指南，并在PROSPERO注册（CRD420261279540），最终纳入16项观察性研究，共2618例参与者。通过多导睡眠监测（polysomnography，PSG）或3型家庭睡眠呼吸暂停测试（type 3 home sleep apnea testing，T3 HSAT）评估OSA，以呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）量化严重程度；通过MRI评估PVS负荷或DTI-ALPS指数。使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价偏倚风险，在Stata 17中采用随机效应模型合并数据，并进行Meta回归、敏感性分析和Egger检验。研究队列主要来自亚洲（13项），其余来自欧洲、美国和南美各1项，涵盖社区人群、睡眠门诊患者、急性轻型卒中或短暂性脑缺血发作患者以及帕金森病患者。

研究结果如下：

3.1 研究选择：经数据库检索获得794条记录，筛选后评估34篇全文，最终纳入16项观察性研究。

3.2 纳入研究特征：9项为病例对照研究，5项为横断面研究，2项为队列研究。15项研究使用PSG，1项使用T3 HSAT。7项评估PVS负荷，9项评估DTI-ALPS指数。MRI场强多为3T，少数为1.5T。PVS定量阈值从>0个到>10个不等，DTI-ALPS方法在扩散方向、b值、线圈通道等方面存在差异。

3.3 OSA严重程度与PVS负荷的关联：对4项研究（N=538）进行Meta分析，与非OSA（AHI<5）相比，OSA（AHI≥5）的PVS负荷几率显著增加（合并OR=4.97，95% CI 2.51-9.82，I²=52.44%）。轻度OSA组（5≤AHI<15）未达统计学显著（OR=1.70，95% CI 0.72-4.02）。因中重度OSA仅有单一研究报告，未能进行合并分析，但单项研究数据显示更严重OSA与更高PVS负荷相关。

3.4 AHI每增加1单位与PVS负荷的关联：对4项研究（N=449）的连续型分析显示，AHI每增加1单位，PVS负荷几率增加3%（OR=1.03，95% CI 1.01-1.04，I²=0%）。

3.5 OSA严重程度与DTI-ALPS指数的关联：对9项研究（N=1801）进行Meta分析，OSA患者的DTI-ALPS指数显著低于非OSA者（MD=?0.2，95% CI ?0.35至?0.06，I²=94.85%）。轻度OSA（MD=?0.17，95% CI ?0.32至?0.02）和中重度OSA（AHI≥15，MD=?0.10，95% CI ?0.17至?0.04）也均显著降低；但单独中度和重度亚组未达统计学显著性。

3.6 偏倚风险和发表偏倚：NOS评分显示9项为高质量，7项为中等质量；漏斗图对称且Egger检验无统计学显著发表偏倚。

3.7 敏感性分析：留一法分析显示DTI-ALPS指数合并结果稳定；排除合并帕金森病的研究后结论未改变。由于调整混杂因素的研究数量有限，无法进行正式亚组比较。

3.8 Meta回归：协变量中平均年龄使异质性下降最明显（I²降至78.12%），而MRI场强、扩散方向、线圈通道、男性比例和BMI的解释作用有限。

讨论部分指出，本Meta分析首次证实OSA与PVS负荷之间存在严重程度依赖性关联，并显示OSA对类淋巴功能产生不良影响，即使在轻度OSA中也可观察到。机制上，OSA可能通过反复呼吸暂停导致的脑血流动力学波动、间歇性缺氧引发的全身炎症和氧化应激、交感神经激活引起的高血压损害脑血管内皮；类淋巴功能受损可能涉及睡眠碎片化减少慢波睡眠、胸腔内压力波动阻碍脑脊液流动、缺氧诱导脑水肿以及星形胶质细胞AQP4去极化等途径。研究局限性包括：多数研究为横断面设计，不能确立因果关系；各研究间异质性较高，可能源于人群差异、OSA严重度分类、混杂调整及MRI技术参数差异；DTI-ALPS指数仅为间接替代指标，且仅反映侧脑室水平特定层面的水扩散情况。

结论：本Meta分析首次全面阐明了OSA患者PVS影像标志物的几率，并发现潜在的严重程度依赖性关联。研究结果还揭示OSA患者的类淋巴相关弥散替代标志物显著受损，表现为DTI-ALPS指数的变化。这些结果表明OSA可能是CSVD和痴呆发病机制的促进因素。因此，OSA的早期识别和管理对于潜在降低后续发生影像学可见PVS及下游类淋巴系统功能障碍的风险至关重要。未来需要大规模纵向队列研究并进行全面随访影像，以验证这些关联并评估OSA干预能否改变影像标志物（即PVS负荷或DTI-ALPS指数）轨迹，从而稳定或减缓该患者群体认知和血管功能衰退的进展，有望改善长期健康结局。