灰质微观结构与葡萄糖代谢在认知衰退老年患者中的关联：一项多模态影像学研究

《Human Brain Mapping》：Association Between Gray Matter Microstructure and Glucose Metabolism in Older Adults With Cognitive Decline: A Multimodal Imaging Study

　　

皮质葡萄糖低代谢是痴呆症中神经退行性变的一个公认早期标志物，主要反映神经元和突触功能障碍。其与潜在微观结构改变之间的关系仍不清楚。本研究结合多壳层扩散微观结构成像与[18F]-FDG PET数据，探讨认知衰退患者区域脑葡萄糖代谢与微观结构完整性之间可能存在的关联。研究对象来自两个独立数据集：一个内部数据集包含65例来自记忆门诊队列的认知障碍患者，另一个从ADNI数据库（高级ADNI3协议）中获取的认知障碍队列。所有受试者均接受了[18F]-FDG PET和MRI扫描。研究人员采用多元线性回归模型评估了葡萄糖代谢与灰质微观结构之间的区域关联，其中灰质微观结构通过NODDI衍生指标即神经突密度指数（NDI）和方向分散度指数（ODI）进行测量。通过旋转检验研究了代谢图与微观结构图之间的全局空间关联。区域分析显示，在整个皮层和皮层下区域，葡萄糖消耗与ODI之间存在广泛显著的正向关联。在两个数据集中，NODDI与代谢之间的全局空间关联均显示ODI与葡萄糖代谢显著相关（内部数据集：ρ = 0.36, pspin < 0.001；ADNI数据集：ρ = 0.54, pspin < 0.001）。研究结果提供了新的证据，表明认知衰退中的区域葡萄糖代谢与微观结构组织的改变呈正相关，这种改变表现为神经突复杂性降低。这一显著关联提示，微观结构的改变可能与神经退行性疾病特征性的代谢缺陷并行发生，指向了微观结构特性与神经元代谢功能障碍之间的联系。

研究背景与现存问题

痴呆症是由神经病理过程导致的进行性认知衰退，涉及神经元丢失、突触功能障碍及网络解体。葡萄糖代谢改变被认为是痴呆症的早期标志物，大脑对葡萄糖的高需求支撑着突触传递、离子梯度维持及神经递质合成等神经元功能。在阿尔茨海默病（AD）中，葡萄糖利用减少在海马和后扣带回皮层早期即可出现，并随病程扩展至颞顶联合区及额枕叶皮层。然而，这种代谢异常与神经元微结构变化之间的关系尚不明确。传统弥散张量成像（DTI）更适用于白质特性描述，而新兴的神经突方向分散度和密度成像（NODDI）技术能够区分灰质（GM）中神经突密度和方向分散性，为量化神经元和突触结构提供敏感指标。因此，本研究旨在结合多壳层弥散MRI与[¹⁸F]-FDG PET，探究认知衰退患者中葡萄糖代谢与灰质微观结构之间的关联，以揭示能量代谢与神经突完整性之间的潜在联系。

研究方法概述

研究人员从两个独立数据集纳入受试者：内部数据集包括65例来自意大利IRCCS SYNLAB SDN记忆门诊的认知障碍患者（涵盖主观认知下降SCD、轻度认知障碍MCI、AD及非AD痴呆），ADNI3数据集包含67例认知障碍参与者。所有受试者均接受[¹⁸F]-FDG PET和多壳层弥散MRI扫描。图像处理方面，PET数据经运动校正后配准至T1加权像并标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）模板空间，以脑桥为参考区获得相对葡萄糖代谢图。弥散数据采用MRtrix3预处理，并使用加速显微成像凸优化工具箱（AMICO）拟合NODDI模型，得到神经突密度指数（NDI）和方向分散度指数（ODI）图，其中平行扩散率优化为1.1 × 10^-3 mm²/s以适应灰质特性。统计分析分为两个层面：个体水平区域分析采用多元线性回归模型，以Desikan-Killiany图谱的84个区域（68个皮层区和16个深部灰质结构）为单位，控制年龄、性别、扫描仪及区域体积效应；群体水平空间对应分析则基于400分区Schaefer图谱，通过旋转检验评估全皮层尺度上葡萄糖代谢与NODDI指标的空间相关性。

研究结果

3.1 葡萄糖代谢与NODDI指标的显著区域关联

在个体水平区域分析中，ODI与相对葡萄糖代谢在几乎所有皮层结构中呈现广泛显著的正向关联，而NDI与葡萄糖代谢的相关性仅在少数区域达到统计学显著性。即使在控制局部萎缩（以T1w图像测量的区域体积为协变量）后，这些关联仍然存在。此外，诊断分组（SCD、MCI、AD、非AD痴呆）与NODDI指标之间未发现显著的交互作用，表明该关联在不同认知障碍类型中具有一致性。

3.2 跨队列区域效应估计的一致性

跨队列一致性分析显示，ODI与葡萄糖代谢关联的区域效应大小在两个数据集中显著一致，斯皮尔曼相关系数ρ = 0.54（95%置信区间[0.27, 0.74]，p < 0.001），方向一致性达95.2%（42个区域中40个方向相同）。NDI与葡萄糖代谢的跨队列一致性也达到显著水平（ρ = 0.53，95%置信区间[0.24, 0.73]，p < 0.001），方向一致性为83.3%。

3.3 全皮层葡萄糖代谢与ODI的空间关联

群体水平空间分析显示，在全皮层尺度上，相对葡萄糖代谢与ODI之间存在显著的正空间相关性（内部数据集：ρ = 0.36, p_spin < 0.001；ADNI数据集：ρ = 0.54, p_spin < 0.001）。相比之下，NDI与葡萄糖代谢之间未发现显著的空间关联（内部数据集：ρ = -0.02, p_spin > 0.05；ADNI数据集：ρ = -0.10, p_spin > 0.05）。

讨论与结论

本研究发现，在认知衰退患者中，灰质微观结构复杂性（由ODI衡量）与葡萄糖代谢之间存在广泛且显著的正向关联，且这种关联独立于局部组织萎缩。这一发现表明，代谢功能障碍不仅伴随神经元丢失，更与神经突结构的重塑密切相关。可能的生物学机制包括：较低的ODI（反映更高的神经突方向一致性）合并低代谢可能代表与衰老或神经退行性变相关的微观结构重塑；较高的ODI则可能反映结构性重组或神经突萌发，与代偿机制相关。此外，炎症过程如反应性胶质增生和小胶质细胞增殖也可能增加角度分散性，从而贡献于ODI升高。值得注意的是，FDG-PET信号部分来源于胶质细胞代谢，尤其在特定疾病阶段，神经炎症过程可能参与观察到的关联。研究同时指出，ODI比NDI与葡萄糖代谢的关联更为广泛，这可能因为ODI作为神经突组织标志物，捕捉了更多结构和功能信息，但也可能对部分容积效应更敏感。

研究结论：本研究揭示了痴呆症中葡萄糖代谢与灰质微观结构之间的关联，特别是与ODI所测量的微观结构复杂性的关联。这些相关性独立于局部体积（由T1w图像测量），表明代谢改变反映了超越组织损失的神经元结构变化。研究结果支持代谢功能障碍与微观结构重塑相关联的观点，这可能是神经退行性变病理生理学的关键机制。NODDI衍生指标尤其是ODI与神经元葡萄糖代谢相关，凸显了结合弥散MRI和PET改善认知障碍结构与功能表征的潜力。