利用68Gallium-DOTATATE正电子发射断层扫描表征分化良好的神经内分泌肿瘤中的骨转移与骨骼相关事件

《Journal of Neuroendocrinology》：Characterizing bone metastases and skeletal-related events in patients with well-differentiated neuroendocrine neoplasms utilizing 68Gallium-DOTATATE positron emission tomography

　　

神经内分泌来源的肿瘤是一组异质性相关肿瘤，可起源于身体任何部位。神经内分泌肿瘤（NENs）根据起源部位、分化状态和分级（Ki-67表达和/或有丝分裂率）进行分类，并据此表现出显著的预后差异。历史上，基于“第一代”（即111Indium pentetreotide [Octreoscan?]）生长抑素受体成像（SSRI），骨转移的患病率报道为6%–12%。研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入分化良好的NENs患者，以确定使用更高灵敏度的68Gallium-DOTATATE正电子发射断层扫描（PET）评估时骨转移的临床和影像学特征，并确定选定亚队列中的骨折患病率。研究人员还开发了一项风险评分分析，以评估该队列中的骨折风险。共纳入424例患者，中位年龄为61岁。大多数患者无症状（64%），具有硬化性病灶（77%），Krenning 4级（71%），且骨病累及>3个部位（69%）。高比例患者在高骨折风险部位存在骨转移，包括椎体（82%）、骨盆（63%）和股骨转子周围（34%）。整个队列中57例患者（13%）发生骨折。小肠神经内分泌肿瘤（NETs）及1级和2级疾病患者的骨折患病率显著较低（分别为7%、8%和9%），而胰腺NETs、副神经节瘤/嗜铬细胞瘤、肺类癌和3级疾病患者的骨折患病率较高（各自≥20%；p值<.05）。研究显示，分化良好的NENs中骨转移性疾病的比率约为20%。大多数骨转移无症状，骨折风险根据原发部位和肿瘤分级而变化。研究人员设计的新型骨折风险评分分析旨在协助临床医生对该患者群体骨转移的管理做出决策。

论文解读

一、研究背景与目的

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms, NENs）是一组胚胎学相关但可在全身多个部位发生的异质性肿瘤，常见起源部位包括小肠、胰腺、肾上腺髓质和肺。这些肿瘤根据分化状态（高分化与低分化）以及分级（由Ki-67表达和/或有丝分裂率决定）进一步分类。既往基于第一代生长抑素受体成像（somatostatin receptor imaging, SSRI）——即¹¹¹Indium pentetreotide（Octreoscan?）的研究报道，NENs骨转移的患病率为6%–12%。然而，随着更先进的成像技术——包括⁶⁸Gallium（⁶⁸Ga）-DOTATATE、⁶⁴Copper（⁶⁴Cu）-DOTATATE和⁶⁸Gallium（⁶⁸Ga）-DOTATOC正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）的广泛应用，2021年发表的一项涵盖149项研究的荟萃分析显示，NEN骨转移的合并患病率为18.4%。

本研究是迄今为止最大规模的单中心NEN骨转移患者队列研究。研究旨在利用⁶⁸Ga-DOTATATE PET评估骨转移的人口学、临床和影像学特征，并利用该数据集开发一种风险评估工具，以评估NEN人群中骨转移的骨折患病率，按原发疾病部位和疾病分级进行分层分析。

二、研究方法与关键技术

研究人员在美国梅奥诊所（Mayo Clinic）三个中心（亚利桑那、佛罗里达、明尼苏达）完成了一项回顾性研究，纳入所有经活检确诊为高分化NEN且接受过⁶⁸Ga-DOTATATE PET扫描的患者。研究经梅奥诊所机构审查委员会批准（IRB 17-001914）。病例通过自动化电子病历（electronic medical record, EMR）数据提取工具获取，所有PET报告均被查询，筛选包含三个限定文本要素的报告：（1）“dotatate”、（2）“met”或“lesion”、（3）“bone”或“osse”或“skel*”。随后由研究人员逐一审查以确保存在经活检确诊的高分化NEN以及影像学骨转移性疾病。骨转移定义为孤立性、多发性（累及2–3个部位）或弥漫性（>3个部位）；弥漫性疾病中又包含一个亚类，即病灶数量多到无法合理计数的“不可计数”状态。轴向骨骼定义为颅骨、椎体、胸骨和肋骨，附肢骨骼定义为四肢以及骨盆和肩胛带。高骨折风险部位包括椎体、骨盆和下肢，其中下肢进一步细分为股骨转子周围。典型肺类癌归入1级疾病，非典型类癌归入2级疾病。骨转移患病率通过符合纳入标准的患者数除以搜索窗口内接受⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT检查的患者总数计算。骨折患者通过影像学上骨或软骨的不连续性识别，仅纳入骨转移诊断时或之后发生的骨折。研究人员还开发了一项探索性骨折风险评分，候选变量基于生物学合理性、队列内观察到的与骨折风险的关联以及骨骼生物力学原理预先选择，采用结构化加权方法，评分范围为0–10分，分为低风险（0–3分）、中风险（4–6分）和高风险（7–10分）三层，使用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估评分的区分能力。

三、研究结果

队列人口学与临床特征。 研究期间共进行了3719次⁶⁸Ga-DOTATATE PET扫描，涉及2322例患者。经筛选后，424例患者纳入最终队列，计算得出的NEN骨转移患病率为18%。队列中位年龄为61岁（范围14–92岁），无性别优势。小肠NETs占队列近半数（47%），胰腺NETs占9%。1级和2级疾病分别占28%和44%。近三分之二（64%）的骨转移患者无症状。

骨定向治疗情况。 118例患者（28%）接受了全身性骨强化药物，包括66例（16%）接受双膦酸盐治疗，75例（18%）接受RANK配体抑制剂（地舒单抗）治疗。20%的患者接受外照射放疗，5%接受手术，3%接受射频消融。研究未捕获这些治疗的实施指征。

影像学特征。 69%的患者有>3个骨转移部位（弥漫性），13%为不可计数状态。95%的患者累及轴向骨骼，60%同时累及附肢骨骼。高骨折风险部位受累常见：椎体转移占82%，骨盆占63%，股骨转子周围占34%。77%的可评估病灶为成骨性/硬化性，71%的病灶Krenning评分为4级。

骨折特征与患病率。 57例患者（13%）在病程中发生骨折，共64次骨折。最常见骨折部位为椎体（49%），其次为肋骨/胸骨（30%）。骨折亚队列中骨痛发生率显著更高（63% vs. 31%，p<.001），骨定向治疗率也显著更高。骨折患者中溶骨性病灶比例显著更高（43% vs. 23%，p=.003）。按原发部位分层，小肠NETs骨折患病率最低（7%），胰腺NETs为23%，副神经节瘤/嗜铬细胞瘤为29%，肺类癌为20%（p<.001）。按分级分层，1级和2级疾病骨折患病率分别为8%和9%，3级疾病为20%（p=.01）。

骨折风险评分。 基于队列分析确定的与骨骼脆性相关的变量，开发了0–10分的点式骨折风险评分。该评分综合了临床症状、影像学特征、肿瘤相关因素、骨骼受累程度和机械脆弱性相关解剖特征。作为骨折发生的预测指标，该评分表现出良好的区分能力，ROC曲线下面积为0.761（95% CI 0.6967, 0.8255）。57例骨折中，9例（16%）属于低风险组，27例（47%）属于中风险组，21例（37%）属于高风险组。

四、讨论与结论

研究结果证实，使用现代SSRI（即⁶⁸Ga-DOTATATE、⁶⁴Cu-DOTATATE和⁶⁸Ga-DOTATOC）评估时，NEN骨转移患病率较旧代SSRI（Octreoscan?）显著升高，与荟萃分析报道的18.4%一致。研究强调，骨转移部位在高灵敏度成像下可能临床无症状，因此即使患者无骨痛主诉，也应对高分化NEN患者保持高度警惕。骨折风险因原发疾病部位和分级存在显著差异：小肠NETs骨折风险低，而胰腺NETs、副神经节瘤/嗜铬细胞瘤和肺类癌的骨折风险高；1级和2级疾病骨折发生率<10%，3级疾病为20%。溶骨性和混合性病灶的骨折风险略高，但成骨性/硬化性病灶也不能免于骨折。值得注意的是，骨折亚队列与整个队列的人口学特征几乎相同，提示骨折更多与疾病生物学相关而非患者衰老生理。

研究存在若干局限性：回顾性设计固有偏倚、依赖EMR文档、患病率分母可能包含非NEN患者导致患病率低估、骨折分类未能系统区分病理性骨折与创伤性或骨质疏松性骨折、随访时间可能不足以充分评估骨折风险、未能捕获骨定向治疗的实施意图。研究人员建议开展前瞻性研究以验证回顾性发现，并考虑针对低风险组（小肠NETs及1级和2级疾病患者）设计骨强化药物与安慰剂的随机试验。

研究结论： 研究证明，高分化NENs中骨转移性疾病的比率接近五分之一。这些转移常常无症状，尽管在许多情况下分布广泛。此外，骨折风险根据原发疾病部位和肿瘤分级而变化，该队列中某些亚组的骨折患病率<10%。研究人员还开发了风险评分模型，以更好地了解个体患者的骨折风险，并为抗骨吸收治疗的使用提供指导。因此，可能存在一组不需要骨定向治疗的患者，但需要进一步研究加以证实。