《Muscle & Nerve》：Respiratory Phenotypes for Stratifying and Predicting Survival in ALS
编辑推荐：
引言/目的：肌萎缩侧索硬化（ALS）的表型异质性是实现分层和生存预测的障碍，在临床实践和试验设计中尚未得到充分考量。研究人员旨在识别呼吸表型，以实现ALS的分层和生存预测。
方法：研究人员回顾性分析292例ALS患者。数据包括人口学资料、疾病相关特征和呼吸测
引言/目的：肌萎缩侧索硬化（ALS）的表型异质性是实现分层和生存预测的障碍，在临床实践和试验设计中尚未得到充分考量。研究人员旨在识别呼吸表型，以实现ALS的分层和生存预测。
方法：研究人员回顾性分析292例ALS患者。数据包括人口学资料、疾病相关特征和呼吸测量指标（初始预测用力肺活量（FVC）及3个月下降斜率）。采用Kaplan–Meier估计和Cox回归进行生存分析。研究人员根据初诊时预测FVC二分类值及其3个月下降斜率定义四种呼吸表型：（1）初始高、慢下降（IHSD），（2）初始高、快下降（IHFD），（3）初始低、慢下降（ILSD），（4）初始低、快下降（ILFD）。
结果：初始预测FVC高于中位数的患者中位生存期为33个月，低于中位数者为15个月（p < 0.0001）。最高四分位组较最低四分位组具有近三倍生存优势（37 vs. 13个月，p < 0.0001）。3个月斜率等于或高于中位数者预测更长生存（33 vs. 14个月，p < 0.0001）。生存期随呼吸表型不同而变化，从IHSD的41个月至ILFD的11个月——除ILSD vs. IHFD外，所有比较均有统计学意义（p ≤ 0.0012）。
讨论：在ALS中定义呼吸表型可能有助于在这些亚组内开展定制化研究、进行生物标志物关联、提高预后判断准确性，并在临床试验中基于表型特异性疾病进展进行分层。
研究背景：肌萎缩侧索硬化（ALS）是持续进展的运动神经元病，死亡主要由进行性神经肌肉呼吸功能不全驱动。患者多在2—5年内死亡，但临床表现和疾病轨迹差异显著。这种表型异质性阻碍分层和预后判断，目前临床实践和试验设计未充分考虑；临床试验合适终点缺乏共识进一步增加困难。ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R，ALS Functional Rating Scale—Revised）在多数试验中作为主要终点，但其为多维度量表、泛化性有限、对治疗效应不敏感，可能影响试验结果解释；该量表仅用于估计平均生存2—5年疾病的9个月生存概率，且其创建者承认FVC是其研究中最重要的生存预测因子，而ALSFRS-R呼吸域与FVC仅弱至中度相关。因此，客观呼吸功能指标可能更适合ALS患者分层和生存预测。基于ALS死亡由进行性呼吸受累驱动，研究人员提出研究呼吸下降率用于分层和预后，假设基于早期呼吸功能障碍趋势的呼吸表型可预测同质亚群生存，作为概念验证研究。
研究人员开展了一项回顾性研究，分析2009—2019年在美国National ALS Center of Excellence（Burlington, VT）就诊的292例ALS患者，得出早期呼吸下降率在基线%FVC之外提供预后信息，初始%FVC与3个月%FVC下降斜率组合可定义四种生存不同的呼吸表型，并确认初诊%FVC是主要生存预测因子。该研究的重要意义在于为ALS早期患者分层、生存预测、生物标志物关联和临床试验分层提供框架。
方法概要（≤250字）：研究人员回顾性纳入2009—2019年在美国National ALS Center of Excellence（Burlington, VT）就诊的 probable 或 definite ALS（按 revised El Escorial 标准）患者292例，均于初诊及3个月±1个月复测呼吸功能。呼吸测量为肺量计测定FVC三次（坐位2次、仰卧1次），取最高预测%FVC。按初诊%FVC中位数及3个月%FVC下降斜率中位数二分为四型；采用Kaplan–Meier估计（Kaplan–Meier estimates，生存曲线法）、log-rank检验和Cox比例风险回归（Cox proportional hazards regression，多因素生存分析），以IHSD为参照，并调整年龄、性别、吸烟史、起病部位、病程、进展率、体质指数（BMI，body mass index）和ALSFRS；多重比较用?idák校正。
结果部分（3 Results）未设小标题，按原文顺序归纳：患者与疾病特征显示，292例中244例（83.6%）死亡，48例（16.4%）在末次随访删失；平均年龄60.0±11.8岁，基线%FVC为86.0±22.5%，病程中位14个月（四分位距（IQR，interquartile range）9—24），ALSFRS为30.3±5.4，进展率0.82±0.85点/月。初始预测%FVC与生存：中位%FVC为87%；≥87%者中位生存33个月，低于87%者为15个月（p < 0.0001）；四分位分析显示最高四分位（初始%FVC > 100%）较低四分位（< 71%）有近三倍生存优势（37 vs. 13个月，p < 0.0001），整体log-rank显著，成对比较中最低四分位与两个上四分位显著、第二四分位（71%—86%）与最高四分位显著，相邻四分位不显著。3个月%FVC下降斜率与生存：中位斜率约?7%（?2.33%/月）；斜率等于或高于中位（ΔFVC < 8%，慢下降）者中位生存33个月（95% CI：26，38），斜率低于中位（ΔFVC ≥ 8%，快下降）者为14个月（95% CI：12，18；p < 0.0001）。呼吸表型与生存：IHSD、IHFD、ILSD、ILFD的中位生存分别为41、22、22、11个月；所有表型比较均显著（p ≤ 0.0012），唯ILSD vs. IHFD不显著；12个月死亡率分别为IHSD 5.4%、IHFD 27.7%、ILSD 23.3%、ILFD 54.8%。按呼吸表型比较的基线特征显示，年龄、体重、ALSFRS、肢体起病比例和%FVC存在显著差异，而性别、病程和进展率无显著差异；未用于定义表型的6个月%FVC斜率在慢下降表型（IHSD、ILSD）与快下降表型（IHFD、ILFD）之间仍显著不同（p < 0.001）。Cox回归以IHSD为参照，ILSD风险比（HR，hazard ratio）1.88（95% CI：1.31，2.71）、IHFD 2.02（1.40，2.92）、ILFD 4.30（3.00，6.16），均p ≤ 0.0007；分别调整年龄、性别、吸烟史、起病部位、病程、进展率、BMI和基线ALSFRS后，估计基本不变，调整后HR均在未调整值6%以内（均p ≤ 0.0034）。呼吸表型的实际应用显示：基线%FVC ≥ 87%且ΔFVC < 8%为IHSD，中位生存41个月（95% CI：36，68）；≥87%且ΔFVC ≥ 8%为IHFD，22个月（17，27）；<87%且ΔFVC < 8%为ILSD，22个月（17，27）；<87%且ΔFVC ≥ 8%为ILFD，11个月（9，13）。
讨论与结论：研究人员总结主要发现为早期呼吸下降率在基线%FVC之外携带预后信息，二者组合定义四种生存不同的呼吸表型；与既往研究一致，初诊%FVC是主要生存预测因子。即使初诊%FVC高，后续下降率仍有预后意义（IHSD vs. IHFD：41 vs. 22个月，p < 0.0001）。讨论指出，当前试验入选标准未充分考虑可变疾病进展，高基线%FVC患者可能快速进展（IHFD）而掩盖治疗效应；基线ALSFRS和进展率不能区分IHFD与IHSD，尽管二者中位生存相差19个月，仅用ALSFRS衍生指标分层不能分开这些组。低基线%FVC的ILFD和ILSD（平均基线%FVC 67.5%和68.7%）可能被≥70%的%FVC阈值排除于部分试验；ILSD慢呼吸下降的中位生存与IHFD相同（均为22个月），若按≥70%初始%FVC阈值排除ILSD，可能影响试验解释和泛化性，并不必要地排除生存与较高基线%FVC入选者相当的患者。呼吸表型提供了按预测疾病轨迹分层的策略，符合Revised Airlie House共识指南中呼吸表型可作为临床试验设计联合生存/功能结局的思路；类似Combined Assessment of Function and Survival以生存和ALSFRS-R变化联合排名，呼吸表型可作为预指定分层变量。调整传统预后变量后表型间生存差异持续存在，提示表型本身可能捕获更强、更独特的预后信号。IHFD与ILSD生存时间和置信区间相同，可能源于样本量，也可能提示二者反映相同或相似潜在生物学表型，需分子谱相关研究；新兴分子标志物可用于表型特异性差异关联。研究并非首次按呼吸下降率或临床特征对ALS分型：Ringel et al.在163例自然史研究中用基于%FVC的百分位组提出下降呼吸功能可定义同质亚群；本研究采用不同方法，在较大队列中将初始%FVC及其3个月下降率按中位数二分，而非使用百分位范围。ENCALS预测模型基于多个人口学和临床预后变量预测个体生存；呼吸表型仅需相隔3个月±1个月的两次连续呼吸测量，对资源有限环境较实用。局限包括：需更大外部队列验证；少量患者和疾病数据缺失；ALSFRS-R记录不完整而以ALSFRS分析，研究人员认为可接受，因调整传统预后变量未实质改变表型间生存差异，且ALSFRS-R呼吸域与FVC仅弱至中度相关；少数患者初诊已接受营养或呼吸支持，而已知这些支持影响生存；队列平均病程较某些当代工作长，可能反映诊断延迟或 largely rural catchment area 的三级中心转诊延迟，平均进展率0.82点/月提示总体进展较慢；需多中心外部验证；未测量神经丝轻链（neurofilament light chain）这一ALS预后生物标志物，将其与呼吸表型相关是未来验证方向。翻译研究结论部分：所提出的呼吸表型方法为早期患者分层和生存预测提供了框架，这两点是ALS的关键挑战。这些表型还可作为生物标志物研究的框架，其中分子特征可与呼吸表型相关。未来有必要在更大、独立队列中开展研究以验证这些表型，并确认其在临床实践和研究中的效用。
