《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》：Mitochondrial Reprogramming Along the Gut–Brain Axis in Chemotherapy-Induced Cognitive Impairment: A Narrative Review
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摘要专业翻译
化疗诱导认知障碍（chemotherapy-induced cognitive impairment, CICI），常被称为“化疗脑”（chemobrain），是一种常见且常持续存在的并发症，显著影响癌症幸存者的记忆、注意力、执行功能及整体生活质
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化疗诱导认知障碍（chemotherapy-induced cognitive impairment, CICI），常被称为“化疗脑”（chemobrain），是一种常见且常持续存在的并发症，显著影响癌症幸存者的记忆、注意力、执行功能及整体生活质量。尽管线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症及肠道菌群失调均已被分别证实参与其发病机制，但这些过程如何相互作用并驱动认知衰退，至今仍未完全阐明。在本叙述性综述中，研究人员探讨了支持线粒体重编程（mitochondrial reprogramming）作为连接化疗诱导的肠—脑轴（gut–brain axis）改变与神经元功能障碍的核心机制性桥梁的现有证据。在此，线粒体重编程不仅涵盖明显的线粒体损伤，还包括线粒体生物能量学（bioenergetics）、生物发生（biogenesis）、线粒体自噬（mitophagy）及代谢信号在化疗应激下发生的适应性与适应不良性改变。研究人员讨论了氧化应激、线粒体质量控制受损，以及关键炎症与应激反应通路——包括Nrf2/Keap1、NF-κB、AMPK–SIRT1–PGC-1α轴及mtDNA介导的cGAS–STING信号——如何可能汇聚并促进神经元损伤与认知障碍。研究人员进一步考察了化疗诱导的肠道菌群失调及菌群来源代谢物（如短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）和脂多糖（lipopolysaccharide, LPS））通过肠—脑轴调节线粒体功能、神经炎症及血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）完整性的作用。重要的是，研究人员区分了直接来源于CICI模型的发现与从神经退行性疾病、衰老及微生物组研究等相关领域外推的发现，同时指出了当前的知识空白及临床数据的匮乏。最后，研究人员讨论了旨在恢复线粒体稳态和调节肠道菌群的有前景的治疗策略，并概述了未来研究的优先领域，以促进这些机制性见解转化为针对癌症幸存者的有效临床干预措施。
论文主体内容总结
1. 引言
化疗诱导认知障碍（CICI）是癌症幸存者中日益受到重视的临床并发症，表现为记忆、注意力、执行功能及处理速度的损害，可在化疗期间出现并持续至治疗结束后数月甚至数年。传统上，CICI的发病机制被归因于化疗药物的直接神经毒性效应，包括氧化应激、神经炎症、神经发生受损及神经元损伤。然而，这些机制无法完全解释患者间认知功能障碍发生、严重程度及持续时间的显著差异。越来越多的证据表明，CICI是一种多因素疾病，涉及全身免疫激活、细胞因子失调、血管功能障碍及脑内结构和功能改变。此外，纵向研究提示认知衰退可能在化疗开始前即已出现，并在整个治疗过程中持续进展。
线粒体功能障碍已成为CICI病理生理学的核心特征。神经元高度依赖线粒体维持ATP产生、氧化还原稳态、钙缓冲及凋亡信号，因此对线粒体损伤尤为敏感。化疗药物破坏氧化磷酸化、增加活性氧（ROS）生成、损伤线粒体DNA（mtDNA）并损害细胞生物能量学，最终损害突触功能与神经元存活。本综述中，线粒体重编程指这些协调的代谢与信号适应，包括线粒体生物发生、线粒体自噬、氧化磷酸化、底物利用及能量感应通路（如AMPK、SIRT1和PGC-1α轴）的改变。该概念区别于线粒体损伤（指线粒体组分的结构性损伤）和线粒体功能障碍（指由此导致的线粒体功能损害）。最初，这些适应性反应通过维持线粒体质量和能量稳态促进细胞存活；然而，持续或严重的化疗应激可能压垮这些代偿机制，导致适应不良的线粒体重塑，表现为线粒体质量控制缺陷、持续性氧化应激、慢性神经炎症及进行性神经元功能障碍。
与此同时，肠—脑轴作为神经系统健康的重要调节器受到日益关注。这一双向通信网络整合胃肠道与中枢神经系统之间的神经、内分泌、免疫及代谢信号。化疗诱导的菌群失调与微生物组成改变、肠道通透性增加、全身炎症及微生物代谢产物变化相关，这些改变被认为通过肠—脑轴影响脑功能，尽管目前大部分机制证据来源于临床前研究及神经退行性疾病和更广泛微生物组研究的间接证据。
2. 方法学
本叙述性综述通过对PubMed、Scopus和Web of Science数据库进行文献检索完成。检索时间为2026年2月至6月，纳入2010年1月至2026年6月发表的文章。检索词涵盖化疗诱导认知障碍、化疗脑、线粒体功能障碍、线粒体重编程、肠—脑轴、肠道菌群、氧化应激、神经炎症、线粒体自噬、线粒体生物发生及菌群—线粒体串扰等概念组合，并适当使用布尔运算符。纳入同行评审期刊发表的原创研究、叙述性综述、系统综述及荟萃分析。由于CICI中菌群—线粒体轴直接证据有限，亦纳入神经退行性疾病、衰老及癌症生物学等相关领域的选定研究以提供机制背景。本综述未采用PRISMA指导的系统综述方法及定量偏倚风险评估，而是基于方法学质量、科学严谨性及与综述目标的相关性对文献进行批判性评估。
3. 线粒体稳态在神经元功能中的作用
线粒体是神经元功能的核心调节器，整合能量产生、氧化还原平衡、钙稳态及凋亡信号。神经元高度依赖线粒体氧化磷酸化以满足突触传递、膜兴奋性和轴突运输的高能量需求，因此即使轻微的线粒体损伤也能显著损害认知功能。在CNS中，线粒体定位于突触处，调节ATP生成和钙动态，对神经传递和突触可塑性至关重要。线粒体完整性通过融合与分裂的动态过程维持，这些过程使线粒体能够适应代谢应激并促进受损组分的分离。这些过程失衡导致功能障碍线粒体积累，增加神经退行性病理的易感性。线粒体质量控制机制（包括线粒体自噬、生物发生和蛋白质稳态）维持细胞稳态。线粒体自噬选择性清除受损线粒体，而PGC-1α介导的生物发生根据代谢需求补充线粒体群体。线粒体还通过缓冲细胞内钙防止兴奋性毒性。此外，线粒体既是ROS的来源也是靶点，过量ROS产生诱导脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤，这是神经退行性变和化疗诱导神经毒性的标志。
4. CICI的神经生物学
CICI是一种多因素神经系统疾病，由中枢神经系统内复杂的结构、细胞和分子改变引起。海马体对学习和记忆至关重要，对化疗诱导损伤尤为敏感。甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶等化疗药物通过破坏神经发生和突触可塑性损害海马功能。CICI的标志性特征是成人神经发生受损，尤其是海马齿状回内神经祖细胞的增殖和分化受到抑制。化疗还影响少突胶质细胞谱系细胞，导致白质损伤和神经连接中断。这些结构改变与线粒体功能障碍密切相关。化疗还触发全身免疫激活，导致IL-6、TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子产生增加，这些细胞因子可穿过或破坏BBB，或激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进持续性神经炎症状态。氧化应激进一步加剧这些神经生物学改变，化疗药物使ROS水平超过内源性抗氧化防御能力，导致脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤。神经递质系统改变（包括多巴胺能、血清素能和谷氨酸能信号通路失调）也影响情绪、注意力和执行功能。
5. 神经退行性变中的细胞衰老、氧化应激与线粒体功能障碍
细胞衰老是一种应激诱导的不可逆细胞周期停滞，由氧化应激、DNA损伤、线粒体功能障碍及化疗暴露等因素触发。衰老细胞的关键特征是与衰老相关的分泌表型（SASP），表现为IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎介质的释放，重塑组织微环境并促进慢性低度炎症状态。线粒体功能障碍是连接氧化应激与细胞衰老发生和持续的核心驱动因素。线粒体应激促进损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，激活先天免疫信号并放大炎症反应，形成氧化损伤与线粒体损伤相互强化的前馈循环。在CNS中，衰老神经元和胶质细胞的积累与神经炎症和认知衰退密切相关。化疗通过氧化应激和线粒体功能障碍加速细胞衰老，导致内皮和神经损伤、BBB破坏、胶质激活及持续性认知障碍，支持化疗诱导认知功能障碍是一种加速衰老表型的观点。SIRT1和AMPK等长寿相关信号通路在调节氧化还原平衡、线粒体功能和代谢适应中发挥关键作用。
6. 化疗诱导的线粒体功能障碍
线粒体功能障碍是CICI的核心机制。化疗药物虽靶向快速分裂的癌细胞，但对高度依赖线粒体完整性的分裂后神经元产生脱靶效应。化疗的主要后果之一是破坏氧化磷酸化，导致ATP产生减少。多柔比星等药物损害电子传递链，导致电子泄漏和过量ROS生成，促进线粒体脂质、蛋白质和mtDNA的氧化损伤。mtDNA因其靠近ROS产生位点且缺乏保护性组蛋白而尤为脆弱，其损伤损害线粒体生物发生并损害神经元能量代谢。不同化疗药物破坏线粒体功能的机制不同：蒽环类药物主要通过增加ROS产生促进氧化性线粒体损伤；铂类化合物更常与mtDNA损伤、钙失衡和线粒体膜功能障碍相关；抗代谢药物（如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶）主要干扰线粒体能量代谢和海马神经发生。化疗还破坏线粒体动力学，使融合—分裂平衡向碎片化偏移，导致功能障碍线粒体积累、生物能量效率降低和凋亡通路激活。线粒体自噬受损进一步加剧这一过程。线粒体功能障碍还通过膜透化和细胞色素c释放促进凋亡，触发caspase激活和神经元丢失。
7. CICI中的线粒体生物发生与代谢调节
线粒体生物发生和代谢调节是维持神经元能量稳态的重要适应过程。PGC-1α是线粒体生物发生的核心调节因子，协调参与氧化磷酸化和氧化还原平衡的基因表达。其活性受AMPK和SIRT1等代谢传感器控制：AMPK在能量耗竭时激活PGC-1α，SIRT1通过NAD+依赖性去乙酰化增强其活性。AMPK–SIRT1–PGC-1α轴作为核心代谢传感器，将细胞能量状态与线粒体生物发生、氧化代谢和应激适应相整合。SIRT3与Nrf2/Keap1等抗氧化通路协同维持线粒体氧化还原稳态，增强ROS解毒、氧化代谢和线粒体内抗氧化防御相关酶的表达。线粒体质量控制依赖于生物发生与线粒体自噬之间的精细平衡，该平衡被破坏导致受损线粒体积累、氧化应激加剧和能量代谢受损。在持续化疗应激下，神经元经历代谢重编程，表现为从氧化磷酸化向糖酵解的转变。虽然这一转变最初是维持ATP产生的适应性反应，但长期依赖糖酵解降低能量效率、加剧氧化损伤并加速神经元功能障碍。
8. CICI中氧化应激、神经炎症与线粒体功能障碍的相互作用
氧化应激和神经炎症是驱动CICI的核心且相互关联的机制。化疗药物破坏细胞氧化还原稳态，导致ROS/RNS过量产生，超过内源性抗氧化能力时引起脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤。线粒体既是这种氧化失衡的主要来源也是主要靶点。Nrf2/Keap1通路是维持细胞内氧化还原平衡的关键调节系统，Nrf2激活诱导谷胱甘肽（GSH）代谢、ROS解毒和线粒体稳态维持相关的抗氧化和细胞保护基因表达。然而，化疗诱导的过量氧化应激可损害Nrf2信号，降低细胞抵抗ROS积累的能力。神经炎症与氧化应激并行发展并进一步放大神经元损伤。化疗诱导的全身炎症增加循环中IL-6、TNF-α和IL-1β水平，这些细胞因子可穿过或破坏BBB并激活小胶质细胞和星形胶质细胞。GSH耗竭进一步加剧氧化应激、线粒体功能障碍和炎症信号。ROS介导的NF-κB激活增强细胞因子产生，而炎症介质进一步损害线粒体功能，形成放大氧化损伤和神经元功能障碍的前馈循环。氧化应激和炎症还通过破坏紧密连接蛋白损害BBB完整性，增加通透性，允许外周免疫细胞和毒性分子进入CNS。
9. CICI中的肠—脑轴信号
肠—脑轴是连接胃肠道和中枢神经系统的双向通信网络，通过神经、内分泌、免疫和代谢通路发挥作用。神经通信主要由迷走神经介导，将微生物活动和肠道刺激产生的信号传递至大脑。内分泌成分涉及下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴，其失调改变肠道微生物组成并增加神经炎症易感性。免疫信号是另一关键成分，肠道菌群调节细胞因子产生和免疫稳态，菌群失调促进全身炎症，允许细胞因子穿过或破坏BBB并激活小胶质细胞。代谢方面，肠道菌群产生SCFAs、色氨酸代谢物、胆汁酸和神经递质前体等生物活性化合物，调节线粒体功能、炎症和神经递质合成。丁酸盐通过增强线粒体生物能量学和调节基因表达支持神经元健康。肠道屏障完整性破坏使微生物成分进入体循环，促进炎症并增加BBB通透性。LPS作为革兰氏阴性菌外膜的主要成分，通过TLR4介导的信号放大炎症反应。不同化疗药物对肠道菌群的影响存在差异，但常见观察结果是益生菌群及其代谢物（尤其是SCFAs）的丧失，伴随肠道通透性增加和全身炎症。
10. 化疗中的肠道菌群改变
化疗破坏肠道微生物稳态，导致以微生物多样性降低和群落组成改变为特征的菌群失调。治疗通常与乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌减少及机会性和促炎微生物增加相关。这种失衡损害关键菌群功能，包括肠道屏障完整性维持、免疫调节和SCFAs等代谢物产生。产丁酸盐菌的丧失尤为不利，因为丁酸盐在上皮完整性、抑制炎症信号和线粒体功能中发挥关键作用。化疗诱导的上皮损伤通过破坏紧密连接蛋白增加肠道通透性，允许LPS等细菌成分进入循环，促进全身炎症和免疫激活。菌群失调还改变微生物代谢，导致胆汁酸、神经递质前体和微生物毒素等生物活性化合物变化，影响免疫反应、线粒体稳态和神经化学信号。此外，肠道菌群调节化疗药物代谢和免疫反应，菌群失调可能降低治疗疗效并加剧毒性。
11. CICI中的菌群—线粒体串扰
肠道菌群与线粒体之间的相互作用是连接代谢、免疫和神经生物学的关键界面。肠道菌群主要通过产生生物活性代谢物调节线粒体功能。SCFAs作为氧化代谢底物，支持ATP生成并调节氧化还原平衡和线粒体生物发生，包括AMPK-SIRT1-PGC-1α轴。色氨酸代谢物和胆汁酸通过芳烃受体（AhR）激活和FXR、TGR5等核受体信号影响线粒体代谢和炎症通路。相反，线粒体通过mtROS产生和炎症小体激活调节炎症信号和微生物稳态，影响塑造肠道微生物组成的免疫反应。氧化应激是这种双向相互作用的核心联系。菌群失调增强微生物毒素和炎症介质产生，增加线粒体ROS生成，过量ROS进一步损害线粒体功能，强化代谢和炎症功能障碍的循环。这种串扰的破坏降低神经元韧性并增加认知障碍易感性。
12. 线粒体重编程：CICI的整合机制框架
线粒体重编程指细胞能量代谢的适应性改变，使细胞在生理或病理应激条件下维持能量稳态。在CICI背景下，这些适应性反应整合化疗药物的直接效应与菌群失调、慢性炎症和氧化应激引起的全身改变，最终影响神经元存活和认知功能。现有证据表明，化疗诱导的肠道菌群改变减少关键代谢物产生并促进持续性炎症信号，从而影响线粒体稳态和细胞能量代谢。虽然这些线粒体适应最初服务于应激下维持细胞功能，但长期和反复的化疗暴露可能压垮这些代偿反应，使适应性线粒体重塑转变为以氧化磷酸化受损、线粒体质量控制缺陷、持续性氧化应激和神经元功能障碍为特征的适应不良状态。这种代谢转变被mtDNA损伤和电子传递链功能受损进一步加剧。线粒体重编程代表菌群失调、代谢紊乱和神经炎症相互作用驱动认知衰退的汇聚点。
13. 治疗意义
针对线粒体功能障碍和肠道菌群失调作为CICI核心贡献者的认识，推动了基于机制的治疗策略发展。靶向线粒体功能障碍是关键治疗策略：辅酶Q10、α-硫辛酸和线粒体靶向抗氧化剂（如MitoQ）等化合物可增强线粒体生物能量学、减少ROS并保护神经元功能。通过AMPK-SIRT1-PGC-1α通路增强线粒体生物发生的治疗策略可能改善细胞能量平衡和神经元韧性。调节肠道菌群提供另一重要治疗途径：益生菌和益生元可恢复微生物多样性、增强SCFAs等有益代谢物产生并减少全身炎症。一项随机对照试验提示益生菌补充可改善接受化疗的乳腺癌患者的认知表现。粪菌移植（FMT）作为恢复微生物稳态的潜在策略，其在肿瘤患者中的安全性、疗效和长期结局需进一步研究。富含抗氧化剂、多酚和omega-3脂肪酸的饮食干预与改善线粒体效率和减少氧化应激及有利的微生物组成改变相关。
